高通量药代动力学的研究方法.pdfVIP

高通量药代动力学研究方法 魏敏吉、张朴 北京大学临床药理研究所 摘要在新药研究中，为了减少产品上市时间，提高新药开发的成功率，新药的药代动力学研究需要以高通 量的方式进行。随着技术的进步，特别是串联质谱的应用，使高通量研究成为了可能。本文介绍了高通量药 代动力学研究的方法学进展情况。 关键词高通量药代动力学；串联质谱 药代动力学研究已经是新药开发研究、生物利 代动力学研究已经成为了可能，从样品采集、样品 用度、生物等效性评价方面中的一个必不可少的研 处理、样品测试、统计分析方面国内外均有了长足 究。基因组、组合化学、生物靶向的发展，导致新 的进步，药代动力学研究已经变成了一种常规性工 药候选化合物呈倍数增加，另外制剂工艺改革、仿 作。下面介绍高通量药代动力学研究的方法学情况。 制药物的发展，均需要进行大量的药代动力学研究。 1．样品采集：在新药发现阶段，为了缩短研 早期的药代动力学研究因受仪器灵敏度、仪器自动 究周期，一般采用模拟计算(insilice)和体外研 化水平的限制，需要使用标记化合物进行研究，非 究(invitro)的方法来预测药物在动物或人体中 常繁琐，是药物开发的一个瓶颈(bottleneck)。据 统计，上世纪90年代前开发的在临床阶段被淘汰的 候选药物中，有40％的比例是由于所筛选的化合物 合物的优化提供依据”～。 的药代动力学指标难以符合药物药性(druglike1．1离体组织z在新药研究的早期阶段，处于筛选期 化合物的种类非常多，而可能使用的化合物量又非 properties)要求“01。为此国外制药公司在新药研发 过程中，特别是在新药研究的早期阶段开展药代动 常有限，需要进行高通量药代动力学研究。使用的 力学研究，这样可以大大减少临床研究后期新药开 离体组织主要是来自人体的肝脏切片、P450酶，肝 发的失败率，节省费用。随着新药审评法规的完善， 微粒体等，进行的研究有代谢稳定性、酶抑制和酶 一个新药从发现至开发上市的周期非常长，为减少 诱导研究，也可以用体外培 开发的时间，新药研究的发起者极力要求新药研究 养的Caco一2细胞进行药物吸收，p一糖蛋白转运机理 单位缩短研究时间”’；同样目前我国的新药研究中， 研究。通过研究进行初筛，淘汰不太可能成为药物 无论是创新还是仿制药物均需要进行大量药代动力 的化学化合物，有苗头的化合物进一步研究核实， 学研究，为及早上市，申办单位也希望临床研究单 可能的话进入下一步整体动物的研究。在这一阶段 位在较短的时间内完成所承担的研究任务。但在一 国外制药企业的实验室采用微量的化合物在一日内 个药代动力学研究中，无论是在动物或人体中进行， 就可以完成上百个化合物的筛查，提高了速度，减 经常会有数千个生物样品需要进行检测，另外数据 少了研究成本。 统计处理也非常耗时，因此迫切需要采取措施缩短 1．2动物：一采用手术或创伤的方法采集生物标本， 药代动力学研究的时间，提高效率。 目前所取得的进展不多，随着仪器测试灵敏度的进 经过国内外最近几年的发展，特别是随着商品 步，药代动力学研究可以在小动物中进行并完成， 以往为了准确测定药物浓度，一般需要0．5ml以上 化LC—MS／Ms的推广使用，基本解决了分析方法建立 和样品测定的瓶颈…。采用高通量的研究方法进行药 的全血，且药代动力学研究需要多直采集．这在一 主办单位。中国药理学舍临床药理专业委员塞 北京大学‘床药理研究所