2011肿瘤不死之谜.docVIP

肿瘤不死之谜 《科学家》(The Scientist ）杂志网站在11月30日发表了一篇题为“Cancer’ Escape Routes”的新闻文章，综述了近年来科学家们发现肿瘤逃逸抗癌药物攻击的几种常用“策略”，以帮助我们了解这些癌细胞的“不死之谜”。 由于受到环境等多种因素的影响，现在癌症已成为了威胁人类健康的最主要杀手之一。自科学家们首次在人体中发现癌细胞伊始，各种治疗药物不断被研制开发出来用于对抗这一致死性疾病。然而人们发现总是在接受一段时间的治疗后，癌细胞便逐渐对这些一线抗癌药物产生耐受，继续生长和扩散。 “如果人体内有10的十次方个癌细胞，其中就完全有可能存在一些能产生药物耐受的细胞。这使得即使在化疗已杀死99.9%的癌细胞的情况下，仍旧有一小部分的细胞能够生存并随后继续生长，”发现肺癌耐药机制的第一人、范德比尔特大学的临床科学家William Pao说。 为了克服这一癌症治疗中长期存在的障碍，近年来科学家们针对癌细胞的耐药机制展开了全面的研究，他们发现遗传变异只是癌细胞用于逃避死亡的多种策略之一。大量研究发现癌细胞可通过启动存活基因的转录，利用药物转运蛋白等多种方法来求生。尽管现在研究人员们正不断尝试将这些研究发现投入到临床应用中以帮助克服某些类型的药物耐受，然而可以明确的是癌细胞并非通过一种单一的途径来耐受这些抗癌药物的，想要攻克癌症耐药的问题仍然任重而道远。 一、遗传变异 肿瘤中每个癌细胞或多或少都存在一些遗传变异。其中大部分的癌细胞在接受药物治疗之初表现敏感，然而仍存在少数的细胞包含一些能够耐受药物毒性的遗传突变而得以存活。随着时间的推移，所有药物敏感的细胞均被杀死，而那些药物耐受的细胞则仍在不断增殖。 这种选择性的压力使得乳腺癌和其他的癌细胞能够获得对化疗药物顺铂的耐受。1996年，研究人员证实某些癌细胞通过遗传变异来提高自身将药物泵出细胞质的能力，通过这一机制癌细胞能够逐渐耐受越来越大剂量的药物而不发生死亡。 制药公司曾研发出一类称为激酶抑制剂的药物，用于阻断癌细胞过度活跃的细胞分裂信号中的一些关键分子。癌细胞随后就找到了相应的对策，它们通过形成变异使得自己能在缺乏这些分子的环境中正常分裂。还有一些癌症例如肺癌，甚至已进化到完全不依赖于分裂信号，这使得靶向这些信号通路的药物完全无法发挥效应。 二、表观遗传学改变 除了基因突变，研究人员发现表观遗传学改变也能使癌细胞对药物做出快速反应。加州大学旧金山分校的肿瘤学家和血液学家Pamela Munster说，不同于突变，表观遗传改变是细胞快速应对环境变化的重要机制。 上个月，Munster及同事在发表的研究论文中称她们发现表观遗传学改变是导致许多乳腺癌在接受治疗的18个月左右对雌激素阻断药他莫西芬（Tamoxifen）产生耐受的主要原因。当研究人员将焦点聚集在乳腺癌细胞的遗传图谱上时，她们并未发现与耐药相关的任何突变。只是发现相比于敏感细胞，耐药细胞系中的存活基因Akt的转录水平显著增高。这些癌细胞过组蛋白修饰的方式改变了Akt基因的转录，细胞通过激活的Akt信号促进细胞生长和增殖，防止细胞死亡。通过这种方式确保癌细胞能够耐受治疗药物。 此外，癌细胞还可能借鉴了病毒机制在耐药性和敏感性之间转换。根据11月9日发表在《美国病理学杂志》（American Journal of Pathology）上的一篇文章，来自美国纽约西奈山医学院的分子生物学家D. Stave Kohtz和同事针对卵巢癌一时对药物产生耐受，在停药后不久又恢复药物敏感的现象展开了研究。Kohtz认为这样的改变不太可能是由基因突变引起的，因为基因突变通常是很难如此快速发生逆转的。 从前的研究表明作为作为细胞核与细胞质间物质交流通道的核孔，可在核周缘与染色质互作影响基因表达，激活或是抑制基因转录。如果这一结论是真实的，Kohtz等猜想是否在各种不同类型的癌细胞中都可能存在着核孔的改变。 在利用电子显微镜观察顺铂耐药癌细胞的细胞核后，研究人员发现核孔“看起来不太正常”。它们似乎是空心的，中间一个关键的门控蛋白发生了解聚。当研究人员在其他癌细胞中敲除核孔的核心元件时，它们发现细胞会停滞在细胞分裂早期。这些静息细胞不再快速生长，但是却能对顺铂产生耐受。Kohtz认为这些细胞可一路维持“休眠”，以应对药物治疗产生的毒性效应，直至其他的信号将它们唤醒。 “我认为这些细胞有可能存在于某些转移位点，或是原发性肿瘤病灶中，直至它们被重新唤醒并再次启动生长，”Kohtz说。 三、选择性剪接 癌细胞获得耐药性的另一种途径就是改变它们的蛋白加工。40-80%的黑色素瘤患者都存在BRAF基因突变，促使癌细胞生长以及细胞分裂。去年，药物制造商Plexxicon证实一种靶向突变BRAF的药物Vemuraf