药物合成化学总结.docVIP

一．药物作用的生物学基础 1.药物在分子水平作用分类：①非特异性结构药物：药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性（脂水分配系数）质的影响 ②特异性结构药物：发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，出发集体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。 2.生物靶点：①定义：与药物结合的受体生物大分子 ②种类：受体例：G-蛋白偶联受体（GPCR）、酶、离子通道、核酸 ③存在位置：机体靶器官细胞膜上、细胞浆内。 1以受体为靶点：药物与受体结合才能产生药效。（治疗高血压的血管紧张素2受体拮抗剂：沙洛坦，依普沙坦；中枢镇痛的阿片受体激动剂：丁丙诺啡，布托啡诺；阿尔法受体激动剂：阿芬他尼。）（受体亚型：肾上腺能受体：α1，α2，α3，β1，β2，β3，多巴胺受体D1，D2，D3，D4，D5，5-羟色胺受体：5-HT1A-1F） 孤儿受体：其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基 2以酶为靶点：由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。（降压药的血管紧张素转化酶抑制剂；肾上腺素抑制剂、调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂；康前列腺增生治疗药物中的5阿尔法还原酶抑制剂；非甾体抗炎药物中的环氧化没（COX—2）抑制剂；抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 一氧化氮氧化酶抑制剂） 3以离子通道为靶点：（Ⅰ类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物：奎尼丁，利多卡因，美西津，恩卡尼，普罗帕酮；Ca2+拮抗剂：硝苯地平，尼卡地平，尼英地平，帕罗地平，非洛地平；K+通道激活剂：色马凯伦，尼可地尔，吡那地尔） 4以核酸为靶点：诺霉素和阿霉素 3.治疗效果：药物在体内发挥作用的关键：①药物到达作用部位的浓度（药物的动力学时相：通常以生物利用度和药代动力学参数来进行描述）②药物与生物的靶点相结合（药效学时相） 4.理化性质对药效的影响： ①溶解度分配系数对药效的影响：脂水分配系数：P=Co/Cw.（正辛醇化学性质稳定，本身无紫外吸收，便于测定药物浓度） 药物化学结构决定其水溶性和脂溶性。水溶性：1分子的机型和结合的极性基因2形成氢键的能力3晶格键 ②溶解度对药效的影响：（例：1弱酸性药物：巴比妥、水杨酸类，在胃液中几乎不溶解成分子型，易在胃中吸收2弱碱型药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全为离子型，很难吸收，须在肠中吸收3碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也也很少，在胃内易吸收4完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差，消化道吸收也差，更不容易通过血脑屏障达到脑部） 5.药物立体结构对药效的影响：（几何异构和光学异构对药物活性有较大影响，例如：在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素并非必须结构） ①几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的，几何异构体的理化性质和生理活动都有较大差异。如顺、反式己烯雌酚例子 ②光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质，但其生理活性则有不同的情况 （1在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性，但在很多药物中左旋和右旋的生物活性并不相同2光学活性体药物的两个对映体在活性上的表现可有作用完全相同，作用相同但强度不同，作用方式不同等几种类型3有时一个对映体能抵消另一对映体的部分药效4除了药物受体对药物的光学活性有选择外，由于生物膜，血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收，分布和排泄的过程，均有立体选择性的优先通过与结合的情况导致药效上的的差别） {D-(-)肾上腺素通过三个集团与受体结合：①氨基②苯环及其两个酚羟基③侧链上的醇羟基} 6.药物——受体相互作用的化学本质： 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键的连接，形成药物——受体复合物，其中共价键得键很大，结合是不可逆的。 ①共价键的结合：这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，他难以形成，但一旦形成也不易断裂。共价键是由有关原子间共享电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和活性较大的化学试剂时大部分共价键才能断裂，然而体内生物介质中大多数共价键是在温和的条件下通过酶的催化过程形成和断裂的（Eg：某些有机磷杀虫药，胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是过；具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素：青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键） ②非共价键的相互作用：1他们和相应受体间的结合通