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结缔组织生长因子与器官纤维化中的研究进展 李貉李世荣刘剑毅 西南医院整形美容外科(400038) 一、概述 1．CTGF的来源及分布 CTGF是一种新发现的促成纤维细胞分裂和胶原沉积的生长因子。正常情况下，人体卵泡细胞、 胚胎组织、皮肤成纤维细胞、肾小球系膜细胞、肺成纤维细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞等均能 表达CTGF。CTGFmRNA作为一个独立的长度为2400个碱基的转录子在人心血管、胎盘、皮肤、胰腺、 肾脏、肝脏、脑及肺等多种组织中均有表达，其中以肾脏组织中含量最为丰富，约为脑组织中含量 的30倍。 2．CTGF的生物学特点 earlygene)中的一种，直接参与生长因子对细胞生长分化的调控，具有很高的序列同源性和序列结 构的类似性。 CTGF基因是在血小板源性生长因子的诱导下从人脐静脉内皮细胞cDNA文库中克隆得到的，属 于编码具有细胞因子特性、分泌肽的即刻早期基因。 验提示合成和释放的CTGF蛋白依靠肝素合成结构域，能与细胞表面和细胞外基质中的蛋白多糖或纤 维连接素结合，使得38Ku的CTGF具有较长的生物半衰期，并处于不溶解形式。 PR等发 CTGF受体，即低密度脂蛋白一0z巨球蛋白受体(LRP)，分子量大约为620000，Segarini 现LRP参与了CTGF的细胞核内吞噬小体快速内移及最终被降解的过程。 二、CTGF的生物学功能 1．加速DNA合成、促进细胞增殖 rat 1991年Bradham等首先发现人CTGF对正常大鼠。肾(normalkidney，NRK)成纤维细胞也 成纤维细胞增殖，而cAMP则可起阻滞作用。 2．调节细胞外基质基冈的表达 CTGF能够刺激成纤维细胞增殖、细胞外基质产生、肉芽组织形成和纤维化。Twigg等发现在人 成纤维细胞中，重组CTGF通过糖基化作用末端产物的介导，可以很快的诱导纤维连接蛋白mRNA的 型胶原和纤维连接蛋白的合成。McLennan等发现重组人CTGF能够有效抑制肾小球系膜细胞外基质 的降解。Shilen等通过对体外培养的人皮肤成纤维细胞的研究发现转染CTGF反义基因或用中和性 抗体都能抑制TGF—B。诱导的细胞外基质如胶原等的合成。而转染CTGF重组体使之表达或直接应用 重组CTGF刺激都能都能诱导细胞外基质合成，这表明CTGF能够直接诱导结缔组织细胞增殖和细胞 外基质合成。 3．介导细胞黏附 Chen等研究发现CTGF在整合素和硫酸乙酰肝素糖蛋白的参与下，能够介导成纤维细胞的黏附。 此外，与成纤维细胞黏附至纤维结合素、层粘连蛋白和l型胶原相比，CTGF介导黏附作用的范围更 加广泛：形成线状和扁平伪足的时间更长；可以激活细胞内信号转导分子如粘连激酶；至少可以维 activatedkinase，丝裂原激活的蛋白激酶)的激活状态达9h： 持p42／p44MAPKs(mitogenprotein 65 延长基因表达的时间。 4．刺激细胞迁移 肛管平滑肌细胞的生长率和迁移率都将有照著增加，而且该作用可被CTGF中和性抗体逆转。Shimo 等发瑗，在培养鼹中只有那些处于璞殖期和迂移至空自区域的细胞饿F表达曼阳性，应焉溺F反 义寡核苷酸和反义RNA则可以阻滞这些细胞的增殖和迁移。CTGF这种趋化细胞的作用可以促进它的 促新生血管形成活性，并且可能在创伤愈合过程中趋化成纤维细胞至伤处起重要作用。 5。促进新生血管形成 Babic等发现在血管化组织和动脉粥样硬化斑块组织中存在CTGF的强阳性表达。进一步研究发 现，小鼠CTGF蛋囱可以通过a s§s的会导促进微盘管内皮细胞的糖连黧迁移。在动物模型中，小鼠 的CTGF可以促进角膜植入物的新生皿管化。Kondo等发现缺氧也可以增加CTGF的表达，后者通过 调节细施岁}基覆合成帮降解静平衡来启动侵入性盘管生成反应。 6．促进软骨发生和骨髓发育 Nakanishi等发现eTGF基因在兔的软骨细胞和人的软骨肉瘤细胞中均有强阳性表达，而成骨细 胞中则无表达。原位杂