急性肺损伤基因治疗.pdfVIP

急性肺损伤的基因治疗 王建民 (第三军医大学野战外科研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆400042) 摘要急性肺损伤(AcuteLungInjury，ALI)是急性重症疾病中最常见的一种，目前仍然缺 乏有效的治疗方法，死亡率仍较高(40％)。随着基因工程技术的飞速发展，从ALI发生的 病理生理机制出发，探讨急性肺损伤的基因治疗途径成为了可能。ALI的病理生理特点及 靶器官肺脏的特殊解剖学结构，为其基因治疗的应用提供了有效的技术途径。目前已经在 急性肺损伤的治疗中进行过研究与探讨的基因有抗氧化剂基因、抗炎基因以及促增生与修 复基因。其中促进肺泡上皮与肺血管内皮增生与修复的基因治疗是最活跃的一个研究领 们针对ALI过程中KGFR表达降低的病理生理特点，以腺病毒为载体转染KGFR基因，在一 定程度上改善了ALI时的肺功能。ALI的基因治疗虽然在有效性与可靠性方面尚有待于进 一步完善，但却是充满了希望的一个研究领域。 关键词：急性肺损伤(AcuteLung Injury)；基因治疗(GeneTherapy) 一、急性肺损伤基因治疗的必要性 急性肺损伤(AcuteLungInjury，ALI)是危害人类生命健康的一种常见的严重疾病，重 度ALI即是急性呼吸窘迫综合征(Acute Distress Respiratory 报道n3，目前ARDS的存活率仍只有40％’70％。究其原因，就是急性肺损伤仍然缺乏有效的 治疗药物，因此，针对急性肺损伤，从基因治疗的角度出发探讨新的治疗策略，是提高ALI 与ARDS治疗成功率的重要举措。 二、急性肺损伤基因治疗的可行性 近20年来，随着分子生物学的发展，基因治疗技术逐步从实验室研究走向了临床应 FibrosiS，CF)。 用。在肺脏疾病中应用基因治疗最成功的典型就是囊性纤维化(Cystic CF是一种遗传性疾病，主要影响呼吸与胃肠系统。早期对这一疾病的了解甚少，大多数研 究主要集中在气道粘液的生理特征。后来的研究表明眩1，CF是由囊性纤维化跨膜传导调节 fibrosiStransmembraneconductance 因子(Cystic 的，因此，采用基因治疗的方法对这一疾病的治疗取得了良好的效果。在明确疾病遗传背 景的基础上采用基因治疗的方法，甚至可以不需要了解疾病的病理生理及缺乏蛋白质的结 构特征。人们可从确定的基因中推断出相关的蛋白质，并制定出基因治疗的手段。 急性肺损伤采用基因技术的手段进行干预治疗，有其特殊性，主要表现在：1)病程周 期短暂。急性肺损伤的自然病程多在1’2周，而基因治疗用的各种载体由于其自身特性和 宿主对外源基因的排斥性，转基因在宿主细胞内表达的时间都比较短，如最常用的腺病毒 载体并不能在体内形成持续而长久的表达。因此，急性肺损伤病程的短暂性与转染基因在 生物体内表达的瞬时性为急性肺损伤的基因治疗提供了良好的契机，也是基因治疗手段能 够用于急性期疾病治疗的重要前提之一。2)靶器官所处部位特殊。肺脏虽然处于胸腔内， 但可通过呼吸道与外界相通，而腺病毒等许多靶基因治疗载体对呼吸道表面的上皮细胞有 良好的转染特性，这为基因治疗的给药途径提供了良好的技术支撑。 三、急性肺损伤基因治疗的现状 在过去几十年中，我们通过大量研究已经对急性肺损伤的病理生理机制有了足够的认 识，如我们已经知道，在急性肺损伤过程中某些炎性介质的释放对于急性肺损伤的进程是 有益的。而编码这些炎性介质的基因也已经能够被克隆并在体外构建，同时也能够通过病 毒或非病毒策略释放到肺脏进行表达，从而促进急性肺损伤的良性转归。 目前已经在急性肺损伤的治疗中进行过研究与探讨的基因有抗氧化剂基因、抗炎基因 以及促增生与修复基因。在抗氧化剂基因中主要有过氧化氢酶和Cu／Zn一超氧化物歧化酶 oxide (cu／Zn-superoxidedismutaae，Cu／Zn—SOD)基因、一氧化氮合酶(nitric