蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其小分子抑制剂的研究进展.pdfVIP

北方药学2014年第 11卷第 11期 蛋白酪氨酸磷酸酶 1B及其小分子抑制剂的研究进展△ 王 欣 许 潇 孙 瑞 刘 畅 彭慧兰 马银柱(辽宁大学药学院 沈阳 110036) 摘要 ：蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(frrP一1B)是胰岛素和瘦素信号传导通路的负调节因子。目前，作为糖尿病和肥胖症治疗的新靶点， PTP一1B抑制剂的研究引起了广泛的关注。现从PTP一1B简介、生理功能以及抑制剂的结构性质等方面进行综述。 关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶 1B 糖尿病 抑制剂 中图分类号：R977．1+5 文献标识码 ：A 文章编号：1672—8351(2014)11—0092—03 Recentprogressinresearchonproteintyrosinephosphatase1B anditsinhibitors WangXin，XuXiao，SunRui，LiuChang，PengHuilan，MaYinzhu(PharmaceuticalCollegeofLiaoningUniversity，Shenyang110036) Abstract：Proteintyrosinephosphatase一1B (PTP1B)hasdrawnconsiderableattentionasatargetfortreatingtypeIIdiabetesandobesity owingto itsspecialroleasanegativeregulatorin both insulinand leptin signaling．It，however，isagreatchallengetodiscover inhibitorsspecifictoPTP一1B．Thisarticlegivesanoverview ofreportsonPTP-1B’Sstructuralcharacteristics．physiologicalfuctionsand structuralpropertiesofm 一1B inhibitors． Keyword：Proteintyrosinephosphatase1B Diabetes Inhibitors 蛋 白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosinephosphatase，PTP)是细 除此之外 ，研究还发现PTP一1B在催乳素信号传导 、血小板 胞增殖和信号传导的调节过程中，调节蛋白酪氨酸残基磷酸化 凝集等方面具有一定的影响。 水平的酶家族。PTP和蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase， 2PTP一1B与糖尿病之间的关系 PTK)及其各 自相应的底物协同作用，形成一个复杂的信号传导 糖尿病是一类慢性代谢性疾病，随着生活水平的提高，糖尿 网络，通过调控蛋白氨基酸残基的磷酸化水平 ，调节生物体内细 病的发病率呈逐年上升趋势，成为继心脑血管疾病及癌症之后 ， 胞的生长、分化 、代谢过程，参与细胞周期调控 、细胞迁移、基因 威胁人类健康的第三大类疾病。目前已有约3亿糖尿病患者 ， 转录和免疫应答等过程 I11。目前的研究发现人类共有 112种 到2030年，预计患者人数将突破5亿 。根据糖尿病的发病机 PTPs，依据它们的结构分为酪氨酸特异性、双特异性和低分子 制，糖尿病可分为 I型糖尿病和 II型糖尿病 ，其中II型糖尿病 量磷酸酶，其中蛋白酪氨酸磷酸酶一1B (ProteinTyrosinePhos— 患者超过糖尿病患者总数的80％，主要表现为胰岛素抵抗或胰 phatase一1B，PTP一1B)于 1988年由Tonks等首次在人的胎盘细 岛素受体不敏感 ，分泌胰岛素的胰腺B细胞数量减少 ，功能障 胞中分离和纯化得到 ，属于酪氨酸特异性磷酸酶，依据受体结 碍，从而导致糖代谢障碍，血糖水平升高。对PrrP一1B生理功能 构可分为受体样PTP一1B和胞内PTP一1Bt。PrrP一1B专一水解芳 的研究已经证实 ，其与胰岛素及瘦素信号传导呈负调节关系，因 香族磷酸，由435个氨基酸残基组成，分子量约50ku。其结构中 此PTP一1B与 II型糖尿病的发病原因关系密切 ，是开发 II型糖 有一个氨基末端催化区和两个富含脯氨酸的模序 。PTP一1B在 尿病治疗药物的重要靶点之一。 肌肉、心 、肝、睾丸、肾、脾、脑和脂肪等组织中广泛表达，主要集 2．1PTP一1B胰岛素抵抗：代谢过程中，胰岛素可与脂肪 、骨骼 中在细胞浆的内质网的表面。PTP—lB的N端为包含半胱氨酸 肌、肝细胞等细胞的细胞膜上的胰岛素受体胞外亚基结合，进而 和精氨酸残基的催化中心，朝向胞浆方向 ；C端通过 35