应用诱导多能干细胞构建体外神经退行性疾病模型de研究进展.pdfVIP

中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2014Sep；30(9)：1185～9 。1185 · 网络 出版时间：2014—8-711：40 网络 出版地址 ：http：／／www．cnki．net／kcms／doi／lO．3969／j．issn．1001～1978．2014．09．001．html ◇讲座与综述◇ 应用诱导多能干细胞构建体外神经退行性疾病模型的研究进展 马寅仲，杜冠华 (中国医学科学院 ·北京协和医学院药物研究所，药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室，北京 100050) doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2014．09，001 到宿主基因的策略来优化重编程技术。Stadtfeld等 在 文献标志码 ：A 文章编号：1001—1978(2014)09—1185—05 2008年首次使用腺病毒对大鼠肝细胞的 Oct4、Sox2、c—Mye、 中国图书分类号 ：R-05；R329．24；R363-332；R745．7；R965．1 Klf4四个转录因子重编程得到 iPSCs，因为相对效率依旧不 摘要：随着细胞重编程技术的不断发展，诱导多能干细胞 高，该方法并未得到广泛的应用。首个使用非整合型载体获 (inducedpluripotentstemcells，iPSCs)向不 同类型体细胞定 得 iPSCs的方法是通过对大鼠成纤维细胞进行反复的质粒转 向分化的技术已经 日趋成熟。由于许多疾病或易感体质具 染实现的 J，然而此方法操作繁琐，且效率仍旧较低，因此仍 有其独特的遗传信息，因而使用来 自具有不同疾病类型的捐 未获得广泛使用。Yu等 在2009年报道了使用非整合游离 赠者体细胞，可以重编程为一系列具有特定致病基因背景的 型载体一仙台病毒的重编程方法同样得到了iPSCs，该方法所 iPSCs库。根据需要可以将其直接分化为能够产生该疾病表 得 iPSCs的核型与原体细胞的核型一致，且同样具有分化为 征的细胞谱系或亚型。这些细胞由于带有捐赠者的基因特 多种体细胞系的潜能。目前已有使用该种方法成功将人肾小 征 ，因而能够在体外表现出与体内实际病理特征相似的疾病 管上皮细胞重编程并分化为 BⅢtubulin(TUJ一1)阳性神经元 模型。目前已有超过 l5种此类疾病模型的新药筛选报道。 或GFAP阳性星形胶质细胞的报道 J。同样类似的方法还有 虽然尚不成熟，但我们已经可以预见该方法在药物筛选中巨 使用PiggyBae转座子，在大鼠与人的成纤维细胞上均可以在 大的发展潜力。该文总结了以iPSCs作为基础，针对神经退 不使用载体整合的情况下得到iPSCs 。随后人们在非整合 行性疾病所进行的疾病模型的建立。对 比传统方法，分析了 基因的前提下，发现了一系列提高重编程效率的方法以进一 其在新药高通量筛选 (high-throughputscreening，HTS)以及 步提升细胞获得效率，包括在重编程过程中加入小分子化合 高内涵筛选(higb-contentscreening，Hcs)中的应用前景。 物以及与转录因子一并转入miRNA簇等方法 “J。 使用具有基因缺陷类疾病的患者体细胞重编程得到 iP— 关键词 ；诱导多能干细胞；疾病模型；神经退行性疾病；新 SCs后，再通过诱导分化成为具有一定病理表型的特定细胞 药高通量筛选 ；高内涵筛选 ；细胞分化 谱系，这种构建体外疾病模型的方法被形容为 “培养皿中的 疾病”_】。目前已有一系列应用帕金森病 (Parkinson’Sdis— 细胞分化伴随着不可逆的谱系定型 (1ineagecommit— ease，PD)、阿尔采末病 (Alzheimer’Sdisease，