基于microRNA调控网络的癌症药物筛选系统及其药物基因组学应用.pdfVIP

中国药理通讯 2012年第二十九卷第三期 基于microRNA调控网络的癌症药物筛选系统及其药物基因组学应用 朱丽达 梁峰吉 刘娟 李莹辉 熊江辉 中国航天员科研训练中心—航天医学基础与应用国家重点实验室 生物信息学组 北京 100094 武汉大学计算机学院 武汉 目的：药物对基因调控网络的扰动有可能改变生物体表型，甚至可能发挥疾病治疗作用。 miRNA作为一种 内源性的、靶 向多个基因并实施高效调控的分子，在疾病 的发生发展及药物作 用过程中发挥重要作用 。本文拟构建基于功能基因集的miRNA调控网络，通过全局网络的变化 反映疾病特征和药物作用特征，进而探索该网络在药物筛选和临床药物疗效预测中的应用，基 于网络类型的创新为网络药理学的研究提供全新的视角与工具。 方法：(1)本文提出基于功能基因集的miRNA活性概念 (ContextSpecificMiRNAactivi— ty，简称 CoMi)，用于表征miRNA对于特定生物学功能的调控能力，并在 CoMi的基础上构建 miRNA调控网络 CoMiNetwork。(2)通过引入药物敏感性相关基因的信息，并结合疾病表达 谱特征和小分子化合物干扰的表达谱数据 (CMAP)构建基于CoMiNetwork的药物筛选模拟系 统，并考察其在药物筛选方面的性能。(3)基于临床数据构建CoMiNetwork，考察其在I临床药 物疗效预测 中的应用及性能。 结果：将功能基因集合信息 (如GeneOncology)和miRNA靶基因预测信息相结合，构建 了CoMi属性，并构建以miRNA和 Goterm为结点，CoMi为边 的miRNA调控网络 。本文对 NCI60数据集中癌细胞系的药物敏感数据 (GI50)和基因表达谱进行关联分析，构建药物敏感 性相关基因集合，并通过乳腺癌表达谱数据对其进行筛选，从而得到针对特定疾病 (乳腺癌) 的候选药物集合，构造一个由阳性药物、阴性药物组成的药物筛选模拟系统。通过 CoMi对候选 药物集合进行分类，能够较好的筛选出已知有效的乳腺癌治疗药物 (AUC0．86)，其性能显著 优于以mRNA为特征因子的筛选系统 (AUc0．75)，远远优于传统 CMAP筛选系统 (AuC 0．56)。进一步对具有良好分类性能的CoMi组成的网络图分析可以发现，连接度高的miRNA 结点中包含重要的癌症相关因子，如mir一495和肿瘤抑制miRNA (mir--520d)；另外，一些连 接度高的功能性基因集也是与癌症的生物学过程紧密相关的 (如细胞分化等)。最后，我们发现 药物筛选中选择出来的特征 CoMi能够在临床数据中预测病人对紫杉醇为代表的药物是否响应 (AUC0．75)。 结论：本研究在基因调控网络 中引入重要调控元件miRNA，提出了基于功能基因集的miR— NA活性概念 ，并构建了CoMiNetwork。通过构建药物筛选系统，对 比了CoMi作为特征因子 相对于传统mRNA在药物筛选中的性能优势，证实了CoMiNetwork在药物作用机制刻画上的 独特作用，并进一步展示了CoMiNetwork在预测临床病人对化疗药物是否响应的能力，提示 CoMi网络在药物重定位、个性化医疗中具有诱人的应用前景。 54