抗病毒药物甲磺酸阿比朵尔的合成.pdfVIP

第 34卷第 8期 武 汉 工 程 大 学 学 报 Vo1．34 No．8 2012年08月 J． Wuhan Inst． Tech． Aug． 2012 文章编号：1674—2869(2012)08—0042—04 抗病毒药物甲磺酸阿比朵尔的合成 陈 龙，余修祥，李 曼，李 瑛，彭 畅，李 霞，周 震 (湖北丽益医药科技有限公司，抗病毒药物湖北省重点实验室，湖北 武汉430205) 摘 要：针对盐酸阿比朵尔在水中几乎不溶、制剂溶出较慢、口服生物利用度低等问题，对甲磺酸阿比朵尔的 合成工艺进行了优化．以乙酰乙酸乙酯为起始原料 ，经过胺化、傅克反应反应、溴化、缩合 、曼尼希反应，得到 阿比朵尔碱基，再与 甲磺酸成盐反应生成 甲磺酸阿比朵尔．通过优化胺化反应，革除了一类溶剂二氯乙烷和 四氯化碳的使用．对合成中的关键步骤，溴化反应进行了改进，简化了吲哚环上活泼羟基的保护和脱保护反 应 ，收率比文献值提高 10％． 关键词：抗病毒药物；阿比朵尔 ；甲磺酸阿比朵尔；合成 中图分类号：R978．7 文献标识码：A doi：10．3969／j．issn．1674-2869．2012．08．011 盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎 0 引 言 不溶 (1g本 品在 10000mL水 中还不能完全溶 国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有阿 解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收． 比朵尔、利 巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他 俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺 韦、扎那米韦等，其 中利 巴韦林在大剂量使用时， 酸阿比朵尔的研究，研究表明甲磺酸阿比朵尔有 对甲型和乙型流感病毒均有活性，但其具有核苷 较好的抗流感病毒疗效且毒性低 ，水溶性好，是一 类药物的致畸、致变毒性，会引起贫血及免疫抑 种有开发前景的新产品． 制．金刚烷胺和金刚乙胺仅对 甲型流感有效，且易 甲磺酸阿比朵尔为 6一溴 一4一(二 甲氨 甲 出现耐药性．该类药物还会引起 中枢神经系统的 基)一5一羟基 一1一甲基 一2一(苯硫 甲基)一1H一 毒性反应，从而降低了其临床使用价值．神经氨酸 吲哚 一3一羧酸 乙脂 甲磺酸盐，英文名 Abidol 酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切 ，但价格 Mesylate．结构式如下 ： 很昂贵． Me 已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其 r一，N、Me 口服固体制剂 (片、胶囊、分散片、颗粒剂)是一种 抗流感病毒新药，其作用机理是通过激活25一 寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与 宿主细胞膜的融合 ，从而阻断病毒的复制．盐酸阿 Cl-!3 比朵尔已在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防 治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染．它具有 以下优势和特点：a、对流感病毒 甲型和乙型均有 效；b、既有治疗作用，也有预防作用；c、兼有直接 甲磺酸阿比朵尔与盐酸阿比朵尔具有共 同的 抑制病毒和诱导产生 内源性干扰素的双重作用． 碱基，一般阿比朵尔碱基的合成方法如下： 盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚 以乙酰乙酸乙酯和甲胺为起始原料，经胺化， 鼠单剂口服 2000mg／kg，耐受 良好，表 明口服急 缩合、酰化、溴化、取代、甲基化制得该碱基．详细 性毒性很低 ，估计 LD铀3000mg／kg．小 鼠口服 合成路线如下图1 ． LD =340mg／kg．慢性毒性试验 ：