抗病毒药物的肝毒性.pdfVIP

肝脏 2012年5月第 17卷第 5期 ·351 · 一 些NRTI类药物的其它肝细胞毒性机制也逐渐被认识 关性的肝损伤 。血清 7谷氨酰转肽酶活性升高最常见；其他还 到。除了线粒体毒性，司他夫定可以通过DNA插入诱导细胞 有转氨酶 ，胆红素和碱性磷酸酶的升高，而有症状 的肝脏损伤 凋亡 [16；而齐多夫定定位在人体端粒 DNA，可能通过缩短端 大约为 1Voo～2 。奈韦拉平相关 的肝损伤有显著 的不 同，最 粒加速细胞衰老[．。对于奈韦拉平 ，除了药物超敏反应是一 可能是因为有两种肝细胞损害机制 。持续的症状 比如发热或 个潜在原因，剂量依赖性的肝损伤也被认为是一个原因_l1。 者低血压在肝功能异常和皮疹 的患者常见 。这种奈韦拉平相 (四)干扰素和干扰素导致 的肝损伤 干扰素在抗病毒方 关的肝脏损伤最重要 的危险因素是女性性别、女性 CD4细胞 面应用广泛 ，主要通过调节免疫活性发挥抗病毒作用 。在干扰 基础计数大于 250个 ／L，和男性 CD4细胞大于400个 ／ 。 素疗程中会出现几种不同形式 的肝损伤。在恶性肿瘤治疗过 奈韦拉平和PI类药物合用进一步增加了风险|2，而转氨酶基 程 中，25 的患者 出现无症状 的血清转氨酶升高。更重要 的 础水平预先升高和同时患乙型肝炎和丙型肝炎也被证实为危 是，在接受超过 100Mu／周干扰素治疗 的患者 中有8O 出现过 险 因素 。 转氨酶升高 。大剂量干扰素治疗疗程 中常会出现异常，继续治 (三)PIs 临床试验中，英地那韦和阿扎那韦与非结合性 疗或减轻剂量后升高的血清转氨酶会下降[1。 胆红素升高 6 ～4O 相关 。但是，这种现象不能说 明肝细胞 在慢性乙肝和丙肝的一些患者中，长期的干扰素治疗有诱 损害，而说明肝细胞 UDP一醛酸基转移酶的抑制 。大多数患者 发 自身免疫性肝炎的可能性 。这种并发症 的特征是临床表现 在治疗后 的 100天左右转氨酶开始升高 。平均来讲 ，大多数患 加重 ，血清转氨酶 的升高和非器官特 异性 的 自身抗体 的 出 者在继续治疗后 的三到五个月，升高的转氨酶 回复到正常 ，但 现 。 。 大约 10 的感染患者仍可能维持升高的状态_1 。临床关联 HCV的氨基酸序列与人类 细胞色素和细胞结构有 同源 的PI相关肝损伤能观察到的少于 5 [26-27]。患者常主诉腹部 性 ，所以分子的相似性导致了病毒触发的自身免疫。区分 自身 疼痛 、发热 、黄疸 、呕吐和瘙痒 。在包含大约 1500个患者 的三 免疫性肝炎和慢性丙肝对于指导治疗有着特殊 的意义 。不正 个大型临床试验中，没有观察到因为PI类药物相关肝损伤而 确 的干扰素疗法来 治疗 自身免疫 性肝炎可 能加重肝 脏损 死亡 的病例 。 。尽管如此 ，只要进行预处理 ，多基础疾病患 害 ，而在丙型肝炎中使用免疫抑制剂可以降低转氨酶水平， 者或者 因为其他原 因而肝 易损性增加 的患者很少 出现爆发性 但是会增加病毒载量 。另一方面 ，患丙型肝炎及预先存在非器 肝功能衰竭 。 官特异性抗体的大部分患者可 以从干扰素治疗 中得到好转 ，这 (四)抗 HBV核苷(酸)类似物 的肝毒性及其他不 良反应 和 自身抗体阴性的患者 的疗效相 同。当干扰素疗程 中出现肝 在 中国，抗 HBV核苷 (酸)类药物主要有 四种 ：拉米夫定、 脏疾病加重 ，那必须要停止干扰素治疗 。这时推荐的免疫抑制 阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦。这些药物相关肝毒性发生 剂所带来 的疗效必须与其带来 的病毒复制效果相权衡 较少 ，有报道在阿德福韦酯 ，主要表现为转氨酶的升高 2¨。在 二、抗病毒药物肝损伤的临床特点 动物实验 中发现了与 ADV剂量相关的转氨酶升高及肝组织损 (--)NRTIs NRTI相关肝损伤