Glypican-3基因和生长调控及肿瘤的研究进展.docVIP

Glypican-3基因与生长调控及肿瘤的研究进展 作者:王莉,惠宁,满晓波 作者单位：1.上海长海医院，上海 200433；2.东方肝胆外科医院国际合作生物信号转导研究室，上海 200433 【摘要】 　　1996年Pilia等克隆到了过度生长综合征（Simpson?鄄Golabi?鄄Behmel syndrome, SGBS）患者Xq26区的磷脂酰肌醇蛋白聚糖?鄄3基因(Glypican?鄄3, GPC3)。GPC3在细胞的生长发育中起着重要的调控作用，正是由于该基因的突变导致了SGBS。最近还发现该基因与几种恶性肿瘤的发生有关。文章就该基因与生长调控及肿瘤的研究进展作一综述。 【关键词】 磷脂酰肌醇蛋白聚糖　过度生长综合征　生长发育　肿瘤 　　肿瘤是机体在各种致病因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上对其生长的正常调控失控而导致的。磷脂酰肌醇蛋白聚糖?鄄3基因（Glypican?鄄3，GPC3）基因是1996年克隆出来的一种新型基因，对生长调控起着重要作用。由于该基因的突变导致了细胞增殖和凋亡失去平衡，可能是肿瘤发生的重要原因。本文就该基因目前的研究进展作一综述，旨在探讨该基因在生长发育相关疾病和肿瘤的临床诊断和治疗方面的作用。 1 GPC3的结构 1996年，Pilia等[1]在1例SGBS患者中克隆出了Glypican?鄄3基因，该基因定位于人染色体Xq26.10。GPC3基因组结构全长大于900kb，是人类基因组中最大的基因之一。其5＇端朝向端粒区，3＇端朝向中心粒区，由8个外显子,7个内含子组成。编码的GPC3蛋白质前体为580个氨基酸残基的蛋白质，分子量大小约为66kD。 2 GPC3与生长调控 GPC3基因编码的蛋白属于硫酸乙酰肝素类蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans, HSPGs），通过糖基磷脂肽肌锚蛋白(glycosyl?鄄phosphatidylinositol anchor, GPI )锚定在细胞表面，可结合肝素结合型蛋白如生长因子、细胞外基质成分、细胞mdash;细胞黏附分子和与降解通路有关的分子，调控着细胞生长、增殖等行为，在机体的生长发育中起着重要的作用。 Pilia等[1]研究证实，正是由于GPC3的表达缺失导致了机体过度生长疾病mdash;mdash;SGBS[2]。SGBS主要表现为产前、产后胎儿过度生长，伴有多脏器和骨骼系统发育异常，男性平均身高达195cm，多有粗糙面容，多乳头，上鄂裂特征性表现。其他伴随症状：先天性心房（室）间隔缺损，肾肿大，结构异常，隐睾，尿道下裂，疝，脊柱和肋骨异常，并指（趾）和死胎。Cano?鄄Gauci等[3]制备的GPC3基因敲除小鼠进一步验证了Pilia的观点。在敲除GPC3基因后，小鼠具备了SGBS综合征典型的症状。上述研究提示GPC3是细胞生长发育的负调控基因。 Rosenblum等研究阐明了GPC3对肾小管分支发育的影响。在GPC3基因敲除小鼠模型中,由于该基因的缺失使皮质细胞 (CCD)和髓质细胞(MCD)在增殖、凋亡上的比例出现了明显的失调。在肾脏发育的早期皮质细胞的增殖增加了3倍，而在发育的后期髓质细胞的凋亡增加了16倍[4]。 Khans等[5]利用原位杂交和免疫组化的方法研究了GPC3在胎盘滋养细胞中的表达情况，发现GPC3在细胞滋养细胞中仅有少量的表达，而在其分化为合体滋养细胞后表达量明显提高。提示GPC3在细胞滋养细胞分化及合体滋养细胞功能行使中起着一定的作用。 有报道GPC3基因缺失突变导致机体生长发育失调控的机制在于它同胰岛素样生长因子（insulin growth factor 2，IGF2）之间的相互作用。IGF2是哺乳动物生长发育调控的中心环节。IGF2基因的过度表达是Beckwith?鄄Wiedemann 综合征(BWS)[6]的主要原因。BWS是另一种同SGBS临床表现极为相像的过度生长疾病。Weksberg等[7]推测GPC3是通过竞争IGF2的信号受体来下调IGF2的活性,也就是说GPC3的缺失突变相当于IGF2的过表达。Eggenschwiler等[8]也证实了这个观点,在制备的IGF2转基因小鼠模型中,小鼠除了具备BWS的典型表型外,还表现出了SGBS所特有的骨骼畸形。然而，目前并没有直接证据证明两者之间有明显关联。Chiao等[9]研究表明，在GPC3缺失并同时DeltaH19基因缺失导致IGF2双等位基因表达的情况下，与GPC3无关的症状加重了，而SGBS综合征的症状并未有明显加重；再比较