基于人体整体健康状态探讨原发性高血压中医证候与RAS易感基因相关性的研究思考.pdfVIP

黪槲…蚓啪…一议i笆迁集 由于环境因素可以导致EH宿主的基因突变或异常表达，进而引起生物表型和临床表型的差 异。分子流行病学不仅是疾病病因的研究，更重要的是研究致病危险因素从暴露开始至疾病发 生全过程的各个环节。证候是疾病发展过程中某一阶段的病机概括，是机体内因和环境外因综 合作用的反应状态，并随着病程的发展而发生相应变化。而现代发病学也已由单基因病的研究， 转向常见病、多发病的相关基因的多基因调控紊乱的研究，疾病发生过程是相关基因与内外环 境相互作用的结果，表现为多基因复杂性状和动态演变过程，与中医学以证候概括发病过程的 认识方法有显著的相似之处，证候既然是有规律的病理表现，就必然有其物质基础支配机制， 而这种物质基础就有可能反映在基因组水平上。有学者认为中医证候具有特定的基因组学基础， 证候很可能是基因多态性和多功能基因异常表达的表型‘21。因此，运用分子流行病学方法，考 查EH患者从暴露至疾病(证候)的全过程，势必正本清源，不仅有利于中医病因学说微观化、 客观化、量化。而且将加深人们对疾病(证候)病机、病理的认识，同时为评价药物干预提供 较好的观测指标，值得关注口1。 2RAS易感基因是研究EH异质化遗传基础的关键基因 肾素一血管紧张素系统(Renin—Angiotensinsystem，RAS)RAS可通过多种途径影响血 管容积、心血管重塑和体内盐、水平衡，因而在调节血压方面起着关键作用。RAS中任一成分 功能的异常或表达量的改变必将在高血压病理过程中发挥极其重要的作用。同时，RAS作为 研究高血压遗传学的模式系统具有诱人的前景，因为相对于其它系统，其中间表型可以直接描 述。这种模式系统适合于以下程序：首先在中间表型的基础上，用连锁分析来明确侯选区域位 growth 点，其次用血压作为终表型进行关联分析。也有研究表明，在胚胎期胎儿生长受限(fetal 码该系统的基因就成为研究EH遗传基础很有吸引力的候选基因。其中三个关键基因即血管紧张 enzyme，ACE)、血 6]o 管紧张素Ⅱ一l型受体(angiotensinⅡtypelreceptor，ATlR)基因多态性关系的研究成为热点[4 目前对于RAS基因多态性的研究尽管报道很多，但对同一候选基因的不同研究结果常有矛 盾，很难达到统一的结论。如AGT基因被认为是最有代表性、研究最多的血压调节候选基因之一， I AndroulakisE等研究结果 而其他如澳大利亚Angle—Celtic白人和非洲黑人并未得到相同结论¨1 发现，M235T基因型表达在病例对照组间差异无统计学意义，与EH无相关性M1，国内熊玮等 研究也发现M235T位点MM、MT、TF基因型的频率在高血压和正常血压组之间差异无统计学 意义侈l。然而刘艳”0l等对中国汉族人群的研究显示，M235T在EH发病中起重要作用。ACE 基因I／D多态性与EH之间是否具有相关性也存在争议。如我国学者对南京市社区人群研究发现 性与EH无关。而YooJH“川对韩国人的研究发现，DD基因型与EH关系在男性更为明显，尤 其为老年男性。CamciL等研究显示，土耳其有EH家族史儿童携带DD基因型者较其他基因型 者血压明显偏高，提示DD基因型和D等位基因与EH相关[141。RAS其他易感基因多态性的研 究也有相似的结论。 由此可见，尽管目前研究已从遗传、环境和流行病学等多个角度探索和确定EH的易感基因， 第 音口分 证候研究 但由于EH高度的遗传异质性，迄今为止还不清楚哪种基因可作为EH的首选致病基因”“。造 成这种现象的原因很多，除了不同种族的人群存在差异之外，还与年龄，性别、生活习性、病 理状态等有着密切的关联性，这些因素的差异性足不同研究者得出不同结论甚至相反的结沦的 原因所在，也是导致RAS基因以点突变、插入、缺失及不同数目串联重复等不同形式的基因多 态性的作用基础，正是由于这种基因单核苷酸多态性的微细异常，决定其生物行为出现极大的 变化，进而是造成高血压种种异质性差别的重要原因。