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蛋白质工程 井 健 第一章 蛋白质结构基础 第一章 蛋白质结构基础 蛋白质工程的基本目标 蛋白质工程的理论基础 蛋白质三维结构与功能的关系 蛋白质结构知识的重要性 第一节 蛋白质结构的基本组件 一、天然常见氨基酸 二、肽单位和多肽链 三、α 螺旋 四、β层 五、环肽链 六、疏水内核 一、天然常见氨基酸 构成蛋白质分子的基本化学单位是氨基酸。在所有蛋白质中常见的天然氨基酸共20种。 在有机体内通过生物合成连接成多肽链，其顺序由编码基因中的核苷酸三联体遗传密码决定。 1．基本结构 20种常见氨基酸中，19种都具有如下共同的化学结构： 另有一种脯氨酸具有类似而不相同的化学结构。它们的侧链与主链N原子共价结合，形成一个亚氨基酸。结构的特殊性决定了脯氨酸功能的特殊性。 2．基本性质 20种不同的氨基酸侧链具有各种各样的化学特性，当它们以各种顺序结合成蛋白质分子时，其性质会有更多的变化，使其蛋白质的特性远不同于简单的有机分子。20种氨基酸侧链的性质是了解蛋白质的基本出发点。 （1） 疏水氨基酸 （2） 极性氨基酸 （3） 荷电氨基酸 3. 单一构型和旋转异构体 （1）构型与构象 （2）天然氨基酸的单一构型 （3）优势构象与旋转异构体 二、肽单位和多肽链 1．肽链和肽单位 (1)肽键与多肽 20种氨基酸在蛋白质中是通过肽键(peptide bond)连接在一起的。一个氨基酸的羧基与下一个氨基酸的氨基经缩合反应形成的共价连接称为肽键： 2．多肽链的构象 （1）扭角(torsion angle)或双面角(dihedral angle)系统 （2）多肽链的构象角 （3）Ramachandra构象图及多肽链构象的允许区 三、α螺旋 α螺旋(α-helix)是被首先肯定的一种蛋白质空间结构的基本组件，并被证实普遍存在于各种蛋白质中。基于相关小分子和肽单位结构的精确几何参数，美国加州理工学院的Linus Pauling在1951年首先提出。螺旋结构并预言它稳定地存在于蛋白质中。这一结构模型很快被美国剑桥的Max Parutz关于肌红蛋白和角蛋白的X射线衍射分析所支持，随后被第一个实验测定的高分辨率肌红蛋白的晶体结构(John Kendrew , 1959)所证实。现在大量已知蛋白质结构中，发现α螺旋普遍存在。 四、β层 1．β链 2．平行β层和反平行β层 3．混合型β层和扭转β层 五、环肽链 1．回折(reverse turn) （1） β转折 （2）γ转折 2．β发夹 （1）β发夹(β－hairpin) （2）β凸起(β－bulge) 短肽链环的构象取决于特定氨基酸残基位置 对I型β转折，任何氨基酸都可出现在其i～(i+3)的位置，但Pro不能出现在i+2位置。 在I型和Ⅱ型转折中，Gly主要位于i+3，Pro主要位于i+1；Asp、Asn、Ser和Cys经常出现在i位置，其侧链常与i+2残基NH成氢键；Gly和Asn最常出现在Ⅱ型转折的i十2位置，因为它们最易于接受在此位置所要求的主链构象角。 I’型转折的i+1和i+2位的优势氨基酸为Gly，Ⅱ’型在i+2位为Gly。 六、疏水内核 疏水内核的形成与疏水相互作用 疏水内核在蛋白质中的分布 疏水内核是蛋白质折叠的主要驱动力 疏水内核是天然蛋白质稳定的基本结构因素 3．结构模体(motif，structural motif） 概念： 在蛋白质中常常发现，一级顺序上相邻的二级结构在三维折叠中也靠近，彼此按特定的几何排布形成简单地组合，可以同一结构模式出现在不同的蛋白质中，这些组合单位称为结构模体。 特征：结构模体是一类超二级结构(supersecondary structure)．它们是三级结构的建筑模块。有的模体与特定的功能相关，如与DNA结合；许多模体并没有专一的生物功能，只是大结构和组装体的一个组成部分。 4．结构域 概念： 二级结构和结构模体以特定的方式组织连接，在蛋白质分子中 形成两个或多个在空间上可以明显区分的三级折叠实体，称为 结构域(domain)。 特征：结构域是蛋白质三级结构的基本单位，它可由一条多肽链(在单 域蛋白质中)或多肽链的一部分(在多域蛋白质中)独立折叠形成 稳定的三级结构。一个分子中的结构域区之间以共价键相连 接，这是与蛋白质亚基结构(非共价缔合)的基本区别。一般说 来，较大的蛋白质都有多个域区存在，它们可以非常不同的方