BMP信号通路在中枢神经系统发育过程中作用.pdfVIP

细胞生物学杂志 Chinese Journal of Cell Biology 2009, 31(1): 2−8 特约综述 BMP 信号通路在中枢神经系统发育过程中的作用 * 景乃禾 　盛能印　谢治慧 (中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所, 上海200031) 摘要　　脊椎动物的中枢神经系统发育是一严谨有序而又复杂的过程, 主要可以分为神经诱 导和神经发生两个阶段。阐明全能性干细胞向神经干细胞的定向分化以及神经干细胞增殖维持和 分化的分子机制, 不仅有助于我们理解神经系统的发育过程, 而且能为神经系统疾病的细胞治疗提 供理论基础。本文分别简要阐述BMP信号通路在神经诱导(神经干细胞的形成)和神经发生(神经干 细胞的增殖维持和分化) 两个重要阶段发挥作用的研究进展, 并讨论其在上述过程中与其他信号通 路之间的对话, 以及其发挥调控作用的可能分子机制。 关键词　　BMP 信号; 神经诱导; 神经发生; 神经干细胞 转化生长因子(transforming growth factor β, TGF- 细胞的分化过程, 就是神经发育的第二阶段——神经 β)超家族包括近30种与生长和分化相关的分子成员, 发生阶段 (neurogenesis) 。之后神经细胞会在特定信 主要由骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, 号指导下迁移至它们最终所处的位置, 相互之间通过 BMP) 、activins 和TGF-βs 三个亚家族组成。研究 正确的突触联系形成功能性的神经环路, 从而构成整 表明, 该家族成员在三胚层命运决定、以后的各组 个中枢神经系统。由此可以看出, 中枢神经系统发 织器官发育形成, 以及癌症发生过程中均发挥关键的 育的调控过程是严谨而又复杂的, BMP信号通路在神 调控作用[1] 。作为TGF-β超家族的成员之一, BMP 经诱导和神经发生两个重要阶段均发挥重要作用(图 最早被发现是与骨骼系统的发育形成过程密切相关, 1)。本文主要就这两个方面的研究进展作简要阐述, 而越来越多的研究表明, BMP信号通路在中枢神经系 并讨论其在上述过程中与其他信号通路之间的对话, 统发育的各不同阶段也起着关键的调控作用。BMP 以及其发挥调控作用的可能分子机制。 不仅和早期神经与非神经命运决定直接相关, 在神经 干细胞的增殖、分化以及神经系统各亚型细胞的形 1 BMP信号通路 成过程中, BMP 也与其他信号通路如Wnt 、Shh 等 BMP 蛋白作为配体首先与其具有丝氨酸/ 苏氨 一起协同发挥作用[2] 。脊椎动物发育过程在许多因 酸激酶活性的II 型受体(BMPRII 和ActRIIB)结合, 再 素的严谨调控下, 分步骤、有次序地进行, 而中枢 招募I 型受体(ALK3/BMPRIA、ALK6/BMPRIB 和 神经系统发育也不例外, 其过程主要可以分为两个阶 ALK2/ActRI)并使之磷酸化。磷酸化的BMPRI 也具 段, 第一阶段为神经诱导阶段(neural induction), 早期 有丝氨酸/ 苏氨酸激酶活性, 然后再招募效应分子 胚胎的原始外胚层(primitive ectoderm)发育分化为神 Smad1/5/8 (R-Smads), 并使R-Smads C 末端磷酸化。 经外胚层, 形成神经板样结构。在此过程中, 多潜 磷酸化的R-Smads 与Smad4 结合并转运至核内, 在 能的原始外胚层细胞经过神经命运决定过程发育分 其他转录因子的协同作用下, 形成转录复合物结合至 化为神经干细胞。随后神经板卷曲成管状形成神经 靶基因的调控区域, 从而调控靶基因的表达以发挥生 管, 其中的神经干细胞保持未分化状态, 并通过快速 物学效应[4] 。BMP 信号通路本身在多个层次上受到 增殖不断扩大细胞数量。当神经管中的神经干细胞 调控: 在胞外Noggin 等拮抗剂可与BMP 结合以抑制 扩增到一定数量后, 一部分神经干细胞在外界信号的 后者与受体相互作用, 从而弱化BMP 信号的激活[5] 。 作用下分