Toll样受体,NF-κB和炎症性肠病.pdfVIP

维普资讯 ·264 · 2003年 第 23卷 第 5期 Toll样受体 ，NF-~B与炎症性肠病 四川大学华西医院 (610041) 徐 宁综述 欧阳钦审校 摘要 Toll样受体 (TolllikereceptorTLRs)是先天性免疫系统 中的细胞跨膜受体及病原模式识别受 体之一，主要参与病原微生物产物的识别及炎症信号传导。TLRS／核因子 (NF-JcB)通路 已部分阐明，成为 联系先天性免疫与后天性免疫的纽带。最近研究发现这一通路与炎症性肠病 (inflammatoryboweldisease IBD)关系密切。本文主要介绍 TLRs介导NF-~B在 IBD的起 因、发展及治疗方面的研究进展 ，为深入探讨 IBD提供新 的思路 。 关键词 TLRs NF-JcB IBD 13年前人们在果蝇体 内发现决定果蝇背腹侧 子、LPS、病毒作用于效应细胞通过包括 TLRs在 内 分化 的基因编码一类跨膜受体蛋 白，可介导对细菌 的特异通路激活 NF-~B介导激酶 (NF-~Binducing 及真菌感染免疫 ，称 Toll样受体 。1997年 Janeway kinaseNIK)使 IJcB激酶 (IKK)活化 ，IJcB磷酸化 ，随 首次证 明人体 内存在与 Toll同源 的hToll和编码 后泛素化，使 NF-~B获 自由，依靠核定位序列 (nu— 的Toll样受体蛋 白，命名为TLR4。现今 已克隆出 clearlocalizationsequenceNLS)从胞质移人胞核 人 TLRs家族成员共 10个。它们都含有胞外丰富 内，与靶基 因上特定 的 ．cB序列结合 ，调控相关基 因 的亮氨酸重复序列 (LRR)及胞 内与 IL-1R信号域 表达。因此可以推测 TLRs／NF-~：B通路在炎症感 显著同源的尾状结构域 (TIR)。 目前对 TLRs的研 染 、细胞凋亡及一些慢性疾病的发生发展中 占据极 究主要是其在哺乳动物体内的天然抗感染免疫作用 其重要 的位置 。 及与后天免疫的联系。 2 TIRs／NF-gB与 IBD的发病机制 1 生物学特性 2．1 TLRs／NF-JcB通路 根据 TLRs其细胞分布特征分为普遍性存在型 近几年对 TLR4信号传导通路 已部分揭示： (TLR1)、限制性存在型 (TLR2、TLR4、TLR5)、特 LPS与血清 中 LPS结合蛋 白(1ipopolysaccharide 异性存在型 (TLR3)3类 。TLR1能在所有免疫细 bindingproteinLBP)结合 ，被 CD14识别结合成复 胞 中表达 。TLR2主要表达于单核细胞 、巨噬细胞 、 合物 ，LPS解聚后再与 TLR4结合 ，导致 TLR4聚 树突状细胞 、成纤维细胞 、TH1、TH2及部分消化道 合活化[1]或 LPS与 TLR4直接结合[23。分泌蛋 白 上皮细胞等。TLR2可对 G 菌体成分进行模式识 MD2结合于 TLR4的胞外域 ，有助于 TLR4识别 别 。TLR4分布不如 TLR2广泛 ，主要存在于人气 LPS及稳定 TLR4二聚体 。在 MD2的辅助下活化 道上皮、肺 巨噬细胞 、脂肪细胞、肝枯否细胞 、心肌细 TLR4二聚体 ，TLR4依靠 TIR与募集而至 的接头 胞和微血管细胞等 。它 的特异性配体主要为内毒素 分子 MyD88(myeloiddmerentiationfactor88)、 (LPS)中的类脂 A、抗肿瘤药 泰素、热休克蛋 白 MAL(MyD88一adaptor-like)、Tollip(TIR—free．Toll— (HSP60)等 。供体病原体具有特异性 ，如 G茵、厌 interacting—