后基因组时代思考：两种大科学抉择.docVIP

后基因组时代的思考：两种大科学的抉择 /artdetail.asp?name=502 吴家睿 从科学研究的历史来看，形成一门学科并非一件容易的事。但在人类基因组计划实施的短短几年间，以××组学（-omics）构成的学科如雨后春笋般，迅速地在生命科学界蔓延。最早出现的是与DNA相关的“基因组学”（genomics），随后又产生了许多与各种生物大分子或小分子相关的“组学”，如蛋白质组学（proteomics）、转录组学（transcriptomics）、代谢组学（metabolomics）等。复合名词则更是不可胜数，以基因组学为例，在文献中就可以看到结构基因组学、功能基因组学、癌症基因组学、药物基因组学、毒理基因组学、环境基因组学和营养基因组学等。这些术语的出现，从积极的方面来看，表现了生命科学的活力和迅速发展的势头。从消极的方面来看，则暗示了一种浮躁和轻率。本文试图对后基因组时代出现的这诸多的“组学”进行一番梳理，并对这些新兴学科进行反思和讨论。 工程型与概念型大科学 人类基因组计划常被人们誉为生命科学的“登月计划”。这一比喻应该说是很恰当的，不仅说明这两者都是大科学，有大量人力物力的投入，而且表明两者都拥有一个清晰、具体的目的。对于前者而言，是测出人类基因组所含的32亿个碱基对；对于后者来说，则是让人类跨越38.4万千米的空间距离，登上月球。换句话说，这两个计划都属于科学工程。凡是工程都具有这样一个特点：目的明确，可进行评估和度量。比如要建造一幢楼房或架设一座桥梁，显然我们是有着明确的目的，而且可以对工程的实施进度和完成情况进行具体的和定量的评判。尽管“登月计划”和人类基因组测序工作要远比盖房子复杂和困难，但本质上都符合工程的范畴。根据这一标准，笔者把生命科学领域中研究目的可以被明确界定和度量的大科学，如测定物种基因组全序列的基因组学，称为“工程型大科学”。 生命科学领域中还存在另外一类大科学，例如“相互作用组学”（interactomics）、药物基因组学、环境基因组学等。它们与工程型大科学有着很大的区别，因为其研究目的不是明确可辨的，通常也难以对其进行具体的评估。这类大科学通常围绕着某种概念来进行研究，例如相互作用组学是以“相互作用”这一概念为主导，环境基因组学则以“环境”这一概念为核心。但是，在“相互作用”和“环境”指导下的研究内容是模糊的，研究边界也是变化的。此外，这类大科学不同于工程型大科学的另一特点是，研究永无止境，没有结束的客观依据或判定标准。人类基因组序列一旦测完，就可宣称人类基因组计划结束。但是根据什么来判断酵母相互作用组的研究工作完成与否呢？笔者把这类没有明确目的和判定尺度的大科学研究称为“概念型大科学”。 当然，对这两种类型的大科学的区别有时是很微妙的。美国国立癌症研究所在1997年发起了一个“癌基因组解剖学计划”（Cancer Genome Anatomy Project，CGAP），其目的是要收集和分析与癌症有关的遗传和基因组数据。这个计划内的两个子计划——哺乳动物基因收集（Mammalian Gene Collection）和癌细胞染色体畸变计划（Cancer Chromosome Aberration Project），则分别属于工程型和概念型大科学。因为前者有可以判据的目标——收集所有人和小鼠的基因表达产物（全长cDNA），后者却无法判定其目标的实现——收集所有癌细胞的染色体畸变类型。从这个意义上说，代谢组学或蛋白质组学都更接近概念型大科学，因为没有标尺测量它们的完成情况。　 两 难 的 抉 择 迄今为止，在生物学的大科学研究领域，基因组学最为成功，从低等微生物到高等动植物中的许多物种的基因组都已被破译。基因组学的成功理所当然，因为它是典型的工程型大科学。此外，基因组学成功的另外一个原因是对技术的强烈依赖性。只要技术可行，目的就能达到。在1980年代初提出测定人类基因组的想法时，许多科学家都认为这是一个不可能实现的计划，因为当时的测序能力极低，一年不过数万个碱基。随着DNA自动测序技术的出现和发展，测序能力迅速提高，在1998年已达到年测序能力9000万碱基，2003年估计会达到每年5亿碱基。这种对技术的依赖也正是工程型大科学的一个主要特征。所以，如果要准备开展一个大科学项目，那么应该着眼于那些研究目的明确、技术方法可行的工程型大科学项目。 但是，生命科学领域的工程型大科学也有其先天不足。首先，这类大科学不是针对具体的生物学问题来进行的，也不能回答或解决具体的生物学问题。其研究的最终结果只是为生物学问题的研究准备一个数据库，提供一种进行大规模、高通量研究的基础。例如芽殖酵母（S. cerevisiae）基因组全序列的测定，一方面给出了所有基因的信