白血病分子靶向治疗的研究进展.pdfVIP

·719· 囹综述囹 白血病分子靶向治疗研究进展 郝坡，刘北忠 【关键词】白血病；靶向治疗；分子机制 【中图分类号】R733．7 【文献标识码】A 【文章编号】1672—4992一(2007)05一cr719一cr722 白血病是严重危害人类健康的造血系统的恶性肿瘤。 的第二个酪氨酸活化环处(m3一TKD)…。活性回路是酪 目前最好的治疗方法仍是骨髓移植，但是由于HLA配型相 氨酸激酶正常组成部分，当激酶处于非活性状态时，其功能 同的几率很小，根本无法满足临床需要。所以对白血病的治 是阻断J垤P和底物接近激酶的催化区；激酶活化后，回路中 疗目前仍以传统的放化疗为主，再辅以简单的靶向治疗。从 的一个特定酪氨酸残基磷酸化，回路活化，允许A1P及底物 长远看，传统的治疗并不能完全治愈白血病、延长白血病的 接近激酶。③Fu3突变对nrl3功能的影响以及与人类白血 生存时间和降低它的死亡率，而分子的靶向治疗却显示出巨 病的关系：受体酪氨酸激酶的JM区和活性回路区具有自我 大的潜力。本文就是对近年来血病治疗所针对的一些作用 抑制功能，使激酶处于一种非活性构象，JM区长度突变或活 靶点及其作用机制，以及一些新发现的白血病的靶向治疗方 性回路替代突变均可导致Fm激酶和下游靶位点包括 法作一综述，提高对白血病靶向治疗的了解。 K／AKT的持续激活，从而促进了白 ST．AT5、RAS／MAPK和P13 l受体酪氨酸激酶3 血病细胞的增殖。Rad鲫呔a【31等发现在AML中，由于细胞 1．1 FLT3的功能 外信号调节激酶(1嘲racellularsigIlal—regIllatedkin鹊e， 受体酪氨酸激酶3(F脚一liketyrosi肿ki哪e3，FL肥) (ERK)1／2)的作用使n肥发生磷酸化，从而抑制了 又叫胎儿肝脏激酶一2(Fetusl：iverl【i脚e一2，FLK一2)或人 pmtein cell 类干细胞激酶一1(stemt舯inekin鹅e一1，S7n(一1)。 仅，C／EB风)的功能，进而抑制了细胞的增殖和分化。通过对 FI肥属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，是在造血干／祖细胞上 表达的一种具有酪氨酸激酶活性的受体，对于干细胞和免疫 胞的分化。这表明对MEK／ERK信号通路的阻断是治疗具 系统的发育非常重要。其配体在骨髓基质细胞和其他一些 有FI∞活化的白血病的有效手段。 细胞上表达，共同作用刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自 1．3 FLT3选择性抑制剂 然杀伤细胞的增殖。 由于FL肥是AML中最常见的突变基因且具有FL肥突 1．2 FL们和白血病 变的患者预后不良，人们试图通过应用选择性F啪抑制剂 ①Fu3过度表达：FLl3在大多数AML和ALL中过度 来治疗AML，抑制F【∞激酶的活化是AML治疗的一个策 表达，也可以在其他白血病细胞中过度表达。这表明m_3 过度表达在刺激白血病细胞的增殖中起一定作用。②FI肥 697等F1耶的四个位点的突变，针对这些突变应用了 int阴1al 突变：H∞突变主要有两种：内部串联重复(Fm 伽ldem duplications，Fm—rI-D)和F1L肥”活性回路”突变，是 Gly697的突变对各种抑制剂都有较强的耐受性，其余的对各 AML中最常见的突变【lJ。1996年NaI【∞等首先报道AML 患者在衄近膜区(JM)存在内部串联重复，认为这些突变种抑制剂都较