1胆汁淤积的分子机制和相关疾病.pdfVIP

匡堂堑翅苤蠢2坚生筮!璺鲞筮3塑 。189‘ ；， ·综述· 胆汁淤积的分子机制及相关疾病 吴金明1 综述韩清锡1 林菊生2 审校 l 温州医学院附属第一医院消化内科浙江温州325000 2华中科技大学同济医学院附属同济医院肝病研究所湖北武汉430030 各种淤胆性肝损害时，肝细胞膜窦面或胆管面转运体蛋 和肝内胆盐潴留均可以引起Ntcp下调，也说明了大鼠CBDL 白分子的表达或功能将会受到不同的影响。其潜在的机制 mRNA水平副相关。胆盐这 和总胆管瘘时胆盐水平同Ntep 可能在于基因对转录速率的调控或转录后的改变(包括mR-一作用与其对胆固醇7-a羟化酶负反馈抑制作用相似。LPS NA加工，稳定性、转录效率)以及翻译后的机制(如胞内蛋白及LPS诱导细胞因子(孙限a、Ⅱ1B)能抑制正常情况结合于 质分类，靶向受损、蛋白质磷酸化，去磷酸化受损)。应用分子 Ntcp启动子的转录因子(如肝细胞核因子．1)，而导致炎症情 探针技术检测实验动物或临床淤胆性疾病患者，以及大鼠相 关基因敲除(knockout)或自然发生突变导致转运蛋白缺失，的功能影响尚不完全清楚，因为Na+非依赖性胆盐摄取并未 继而可引起胆汁淤积性疾病，均提示了转运功能的受损会引 受到影响。这种不平衡可能由于其他肝细胞转运体系，如最 起胆汁流减少，淤胆性疾病的发生。一些遗传性肝细胞转运 近发现克隆的oa她在淤胆时表达增加，其机制尚待研究。 体的突变也证实了是胆汁淤积性疾病的潜在病因。 1．4 正常情况下， Mrpl，3(多药抗性相关蛋白I，Ⅲ)[71 肝细胞Mm表达很低，LPS引起淤胆时则见增高，可促进肝 l窦面转运体 细胞内结合物释放于细胞间隙或窦周隙内。Mrp3是另一候 1．1 №+．K+ATP酶尽管各种致淤胆因素体外能抑制 选分子，在郁积时能促进有机阴离子溢出肝细胞，因而可出 Na+．K+ATP酶活性，且后者同胆盐转运平行，可淤胆时，该现血浆或尿液中结合胆红素水平升高。 酶的表达并未受损，相反见有增加。因此，№+．K+ATP酶显 然不是淤胆性肝损害时首要因素。其维持或诱导是确保细 2 胆管面转运体 胞的自稳和存活。 尽管窦面摄取系统(转运蛋白)下调可理解为一种负反 1．2 Na+．H+交换体[J卫3淤胆常伴有肝细胞的肿胀，提示 馈抑制，减少有毒成分的摄取和肝细胞内的蓄积。然而这些 情况下，窦面的摄取能力仍然超过胆管面最大转运作用，不 调节细胞容量的转运体发生了改变。总胆管结手L(CBDL)后， Na+．H+交换体通过转录或转录后水平被激活，而引起胞内可避免导致潜在有毒成分在肝细胞内的蓄积。因胆管面转 pHi升高，Na+浓度升高，因而导致组织学肝细胞的肿胀。 运作用是限速步骤，可能该系统功能受损在肝内胆汁淤积中 1．3 占重要作用，是否胆管面转运体表达或功能缺失发生在窦面 NTCP／Ntcp(人，动物Na+．牛磺酸共转体)‘2“3和 OATP／Oatpl，2(人，动物有机阴离子转运多肽l，2)瞪’61人类 变化之前，尚不知晓。 2．1 患肝外胆管闭锁病人可见有NTCAhnRNA水平下降，通过肝门 阻