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PLOS：高龄孕妇出生缺陷的分子机制 2014年09月15日09:50来源：生物通 目前，美国达特茅斯学院的研究人员，通过研究果蝇细胞分裂发现了一种途径，可使我们更好地了解，引起高龄孕妇易于出生唐氏综合症胎儿的分子错误。 文献来源：Rejuvenation of Meiotic Cohesion in Oocytes during Prophase I Is Required for Chiasma Maintenance and Accurate Chromosome Segregation. 该研究首次表明，在DNA复制后新的蛋白质连接（protein linkages）出现在未成熟卵细胞中，这些替代连接是这些细胞长期保持减数分裂黏合（cohesion）所必不可少的。相关研究结果发表在2014年9月11日的《PLOS Genetics》杂志。 随着女性年龄的增长，她们的卵子也会衰老，在她们30几岁的时候，怀上唐氏综合症胎儿的机会急剧增加。大多数这样的怀孕是由减数分裂过程中出现的错误引起的，减数分裂是配子（或生殖细胞，精子和卵子）形成过程中进行的一种特殊有丝分裂。减数分裂出现错误，可导致具有错误染色体数目的配子产生，从而引起唐氏综合症。在唐氏综合症中，胎儿遗传了三份21号染色体拷贝（21三体）。卵母细胞的染色体分离错误，或未成熟的卵细胞，都是出生缺陷和妊娠丢失的主要原因。当女人到了三十几岁的时候，她们怀上具有染色体错误数目胎儿的可能性超过30%。这种现象被称为母亲年龄效应（maternal age effect），尽管它已经证据确凿，但是研究人员才刚刚开始了解其背后的分子机制。 减数分裂过程中的染色体准确分离，取决于蛋白质连接，或黏合，可使姐妹染色单体（被复制的染色体的相同副本）结合在一起。最近来自达特茅斯和其他实验室的证据表明，随着时间的推移，减数分裂黏合会减弱，从而导致了孕妇年龄效应。普遍的看法是，在正常情况下，减数分裂黏合只建立一次，在卵母细胞发生DNA复制的时候。这意味着，人类卵母细胞的无误差分离的先决条件在于，胎儿发育期间卵母细胞中的减数分裂黏合建立，必须几十年都是保持完整的（直到更年期）。多年来，黏合逐渐减弱被认为会导致母亲年龄效应。然而，达特茅斯和其他地方的研究人员质疑这种可能性：胎儿卵母细胞中产生的最初黏合连接，在减数分裂染色体上要保持完整甚至5年的时间，更不用说25年。另一种可能性是，减数分裂黏合的保持是一个活动的过程，它在卵母细胞排卵之前保持驻留的延长时间段内，利用一种专门的“复壮”计划来建立新的黏合连接。 Bickel在2003年的一项研究中确定，果蝇Drosophila可以用来研究：当卵子变老时，为什么更多的错误发生在细胞分裂期间？在这项最新的研究中，她及其合作作者检测了这一假设：卵母细胞具有一种活跃的黏合“复壮”计划。在DNA复制过程中正常减数分裂黏合被建立之后、但在卵母细胞成熟和排卵之前，他们能减少果蝇卵母细胞中的黏合蛋白。他们的结果表明，当黏合蛋白是以这种方式减少的，那么就过早失去黏合力，在减数分裂过程中染色体发生错分离。 他们的工作第一次证明，在正常生理情况下，新黏合连接的生成，发生在减数分裂DNA复制后的卵母细胞中，这些替代连接是卵母细胞长时间保持减数分裂黏合所必不可少的。 本研究资深作者Sharon Bickel教授指出：“减数分裂黏合恢复是否发生在哺乳动物中，还有待证实，但是很难理解为什么果蝇会具有一种机制来保持短时间内（6天）的黏合力完整？是否相同的计划存在于更长的时间段？——哺乳动物卵母细胞必须保持黏合力达数月到数年的时间。” 在正常情况下，果蝇卵母细胞中的黏合力恢复，可确保黏合连接的数目足以促进准确的染色体分离。但是，根据Bickel在2008年的研究表明，当用实验技术来迫使这些细胞发生“衰老”时，就过早地失去黏合力，并且染色体发生错分离。因此，在“衰老”的情况下，果蝇卵母细胞的正常恢复途径并不能保持黏合力。 Bickel说：“这提出了一种有趣的可能性，如果减数分裂黏合恢复途径也在人类卵母细胞中起作用，那么其有效性可能会随着年龄的增长而下降。黏合缺陷可能在高龄女性中变得明显，不是因为最初的黏合连接最终会用尽，而是因为‘复兴’计划可能不再以相同的速率提供新的黏合连接。这种可能性的进一步研究，可能会改变我们对于母亲年龄效应的思考方式。”