肿瘤浸润淋巴细胞过继免疫治疗黑色素瘤进展.pdfVIP

·9750 · 中华临床医师杂志( 电子版)2013 年11 月第7 卷第21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2013,Vol.7,No.21 ·综述· 肿瘤浸润淋巴细胞过继免疫治疗黑色素瘤进展 钱磊 崔久嵬 肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor-infiltrating lymphocyte，TIL ）是 IL-2 对人体有较大的毒副作用，且研究者期望获得更好的临床 存在肿瘤周围的一群异质性细胞，包括 CD4＋T 细胞、CD8＋T 反应率，在过继治疗之前使用化疗及放疗预处理方案以提高 TIL 细胞、调节性T 细胞、B 细胞、NK 细胞、NKT 细胞、巨噬细胞 的疗效。 等，以 CD3＋ ＋ 使用环磷酰胺和氟达拉滨的清淋预处理方案可以减少具有 T 细胞为主。TIL 在肿瘤周围浸润的程度及 CD8 T 细胞所占的比例与肿瘤患者的预后呈明显正相关[1] 。但部分TIL 免疫抑制作用的髓系抑制性细胞、调节性T 细胞，以及可以竞 在肿瘤抑制性微环境中呈免疫耐受状态。基于TIL 的过继性细 争性结合对于 T 细胞的存活有重要作用内稳态细胞因子（如 胞治疗（adoptive cell transfer，ACT ）是将浸润在肿瘤周围的淋 IL-7、IL-15）的细胞，从而提高内稳态细胞因子的水平，提高 巴细胞分离，经体外培养，活化和扩增后回输到患者体内，从 过继到体内的 TIL 的存活时间[6] 。而全身放疗（total body 而发挥杀伤肿瘤的作用。离体培养的TIL 可以脱离肿瘤抑制性 irradiation ，TBI ）可以破坏肿瘤基质，使肿瘤脉管系统的黏附 微环境的作用，再次活化。因TIL 的ACT 具有肿瘤特异性好、 分子表达水平上调，有利于肿瘤敏感性的T 细胞的浸润。此外， 抗瘤谱广、杀伤活性强以及可在体外大量扩增的优点，在肿瘤 TBI 还可以通过影响肠道共生菌群，提高血清中脂多糖（LPS ） 过继免疫治疗的研究中受到较多关注。本文将重点探讨TIL 的 水平促进抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC ）和CD8＋细 临床应用研究的现状，存在的问题及可能的解决途径。 胞的活化，以及提高系统炎症细胞因子水平来增强ACT 的疗 一、TIL作用特点 效[7] 。 用于过继治疗的TIL 常从肿瘤组织中分离，并加入IL-2 培 研究数据显示，在TIL 过继转移之前使用环磷酰胺和氟达 养而获得。肿瘤周围浸润的淋巴细胞在功能上具有免疫耐受性， 拉滨化疗的预处理方案联合自体的TIL 过继免疫治疗，使黑色 而当这些细胞脱离抑制性的肿瘤微环境后，可重新获得活化和 素瘤患者的客观临床反应率从单独使用TIL 的20%～30%提高 克隆增殖的能力。TIL 是异质细胞群，主要通过其中CD8＋T 细 到大于50%[3, 8] 。而用此种化疗方案加上TBI，客观临床反应率 胞发挥杀伤肿瘤作用。一项基于TIL 的ACT 治疗黑色素瘤患者 进一步提高，达到72%，并且有40%完全缓解率[3, 6] 。另有一项 的II 期临床实验证实CD8＋T 细胞所占的比例越高、越具有早期 效果非常显著的临床试验中，患者被分为TIL ＋化疗组、TIL ＋ 分化的效应表型、共表达负性共刺激分子B 和T 淋巴细胞衰减 化疗＋2 Gy 放疗组、TIL ＋化疗＋12 Gy 放疗组，客观反应率分 因子（B- and T-lymphocyte attenuator ，BTLA ）的频率越高则对 别为49% 、52%、72%，93 例黑色素瘤患者中有20 例（22% ） 肿瘤的清除能力越强[2] 。 肿瘤完全消退，有19 例（20% ）患者肿瘤完全消退超过3 年[9] 。 同T 细胞受体（T cell receptor，TCR ）基因修饰的T