药物分子设计的策略_论药效团和骨架迁越.pdfVIP

第 18 卷 　第 2 期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Vol18 　No 2 　p. 147 2008 年4 月　总 82 期 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Apr2008 Sum 82 ( ) 文章编号 :1005 - 0108 2008 02 - 0147 - 11 药物分子设计的策略 :论药效团和骨架迁越 郭宗儒 ( 中国医学科学院 药物研究所 ,北京 100050) 摘 　要 : 药物分子是由药效团和结构骨架构成的 ,药效团是由不连续的离散的原子 、基团或片断所构成 ,但需 结合在分子骨架上 ,形成具体的分子 。骨架具有连续性 ,相同的药效团附着在不同的分子骨架上 ,构成了作用 于同一靶标而结构多样的化合物 。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了“杂乱性”的空间 ,显示了受体结合部 位的杂乱性 。杂乱性越大 ,可容纳的配体分子的结构多样性就越多 ,意味着结构修饰与变换的余地大 ,成药的 机会多 。由苗头化合物演化成先导物 ,进而优化成候选药物 ,这由化合物变革成安全 、有效 、稳定 、可控的药物 过程就是保持药效团、变换分子骨架 、修饰基团和边链的过程 。结构骨架的变化可分为 3 个层次 : 以电子等排 原理变换骨架结构 ; 以优势结构为导向变换骨架结构 ; 以结构活性演化的方式变换骨架结构 , 即骨架迁越 。 骨架迁越的目的是改善分子的物化 、药代 、稳定性和赋予分子的结构新颖性 。该文以实例阐述了骨架变换的方 法与技巧 。 关键词 :药效团; 电子等排 ;优势结构 ;骨架迁越 中图分类号 :R914 　　　文献标志码 :A Strategy of molecular drug design :pharmacophore and scaffold hopping GUO Zongru ( ) Instit ute of M ateria Medica , Chinese A cadem y of Medical Sciences , Beijin g 100050 , China Abstract : Drug molecules are composed of scaffold and pharmacophore. The latter is an assembly of physico chemical features and their spacial arrangement responsible for a specific activit y. Discrete atoms , groups and/ or fragments constitute pharmacophore ,which incorporates with an integrated scaffold to form an ac tual molecule. The same pharmacophore implanted on various scaffolds provides structurally diverse com pounds that act on the same biological target . Based on the flexibility and plasticit y of receptors ,scaffolds can be