肿瘤坏死因子基因多态性和脓毒症易感性.pdfVIP

肿瘤坏死因子的基因多态性和脓毒症易感性 胡维信综述 刘保池审校 脓毒症是指机体对各种微生物及其他刺激原在细胞、器官和系统水平上的全身炎症和高代谢 反应，是众多介质参与的复杂反应。1991年美国胸科医师学会／美国危重病医学会(ACCP／SCcM) 联合学术会上对全身炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症(sepsis)做出了定义。针对脓毒症的研 究方兴术艾，对其了解也日益加深。临床流行病学资料显示，脓毒症已成为危重病患者死亡的主 要原冈之一。近年来，随着人类基冈组学研究的不断深入，人们逐渐认识到基因学机制的差异是 许多疾病发生发展的内在基础，大量资料表明基因多态性在脓毒症的病理生理变化中起着重要作 用，基冈多态性是是决定人体对应激打击和感染的易感性和耐受性的内在因素。肿瘤坏死因子 (tumornecrosiS factor，TNF)，是单核细胞／巨噬细胞分泌的一种介导多向性炎症反应和免疫 a和TNF 调节的重要致炎细胞冈子，它包括TNF 13两种，具有广泛的生物活性。肿瘤坏死因子是炎 症级联反应中的上游介质，在目前的脓毒症炎症相关因子基因型相关分析研究中，对其有了较为 深入的了解，发现肿瘤坏死冈子的基冈多态性对脓毒症的发生发展和预后有密切关系。现在就肿 瘤坏死因子的基因多态性和脓毒症易感性关系研究进展作一综述。 l肿瘤坏死因子及其生物活性 necrosis 杀伤某肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生出血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子(tumor 细胞产生的肿瘤坏死因子命名为TNF TNF 13。TNF与其受体结合后，启动激活转录因子NF-KB的信号通路，鞘磷脂酶一神经酰胺信号转 导通路，PLC—PKC通路，应激激活的蛋白激酶通路等，通过激活转录因子，使单核巨噬细胞分泌 内皮细胞和自细胞的枯附，有助于在炎症局部聚集白细胞，使中性粒细胞出现吞噬活性，释放蛋 白水解酶和氧自由基，从而导致炎症的扩大。最近的研究还发现TNF可激活中性粒细胞增加使其 表达白细胞分化抗原复合物CDn+／CD。s+，同时激活血管内皮细胞(EC)，使其表达细胞间粘附分子 一I(IC／N一1)与内皮细胞粘附分子一1(EC／N一1)，从而导致白细胞和EC间相互作用，促使释放大量活 性氧与弹性蛋白酶，损伤血管Ec和器官组织细胞，刺激血管EC释放凝血因子HI，启动凝血过程， 同时TNFa抑制血管EC表达组织纤溶酶原激活剂，促进纤溶酶原激活剂抑制物1(PAll)的表达， 导致纤溶活性降低等，因此在脓毒症的进展中具有核心性的作用n。51 2肿瘤坏死因子的基因多态性 间，包括TNFQ和TNFB两种，均由3个内含子和4个外显子组成，分别编码TNFa和TNFB，。TNF 有多种多态性，包括单个核苷酸的多态性(SNP)，微卫星多态性，以及限制性片段长度多态性 (RFLP)。 2．1单个核苷酸的多态性(SNP) 293 现在已经知道的SNPs主要位于TNFQ的启动子区内，包括以下位点的单个核茁酸的变化： 在第一个内含子的+489位有一个G—A的替代，第一个内含子的+691位有一个鸟嘌呤的缺火。目 前研究最多的是一308位的多态性，一般有一个鸟嘌呤(G)位点，人群中第六号染色体‘人约80％ 在这个位点是鸟嘌呤，而在20％的人群中以腺茁酸(A)代替G，因为每个个体的有两个拷贝的第 入号染色体，，冈此，每个个体的基因型可分为A／A，G／A，G／G。因其单个核苷酸的不同而 产生两种等位基因形式，含有G拷贝的基因通常指TNFl等位基因，A通常指TNF2等位基冈。 2．2微卫星多态性 微卫星DNA是指出现在1卜编码区的简单寡核苷酸重复序列，其重复单位为2-一6bp，重复次数 在10～60次左右，微卫星DNA由丁重复单位的重复次数不同而具有高度的遗传多态性。现已发 现6种微卫星多态性，包括位于TNFB基因上游的TNFa和TNFb，位T-TNFQ下游的TNFe和TNFd， 这些微卫星多态性中的某些等位基因与删CI类和MIJCII类基冈之间存在很强的连锁不平衡。 2．3限制性片段长度多态性(RFLP) 人类个体干差万别，其物质基础在于基因组DNA的差异。DNA重复序列的多态性是构成这些 差异十分重要的一种。在高度重复序列中的无间隔反向重复序