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jl：京大掌转化医学论坛暨中国动脉粥样硬化前沿论坛2012 专家论坛I 131 2012他汀类药物安全性再认识 叶平(中国人民解放军总医院老年心血管二科，北京100853) 大量研究奠定了他汀类药物在心血管疾病一级和二级预防中不可动摇的地位，强化调脂的理念已经深入临床。他 汀治疗对肝脏和肌肉潜在的不良反应已得到医患的重视，2012年2月29日，美国食品药物管理局(FDA)的官方网站上 又发布了有关他汀类药物说明书需要修改的告示，包括他汀的肝酶监测、药物相互作用，神经系统不良反应、血糖异 常和新发糖尿病等，以及以往关于肿瘤、肾脏安全性的争议再次引起人们对他汀类药物的安全性问题的关注。重新认 识他汀的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要。 1他汀的肝酶监测 FDA建议，删除原有说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前进行 肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶。FDA专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损 害属罕有发生[1]，且为不可预测性，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。 上述建议是基于2006年美国国家脂质协会肝脏专家小组(NLA)的意见皿‘3】：他汀类药物所致的不可逆性肝脏损 害，很可能是由于患者对这类药物的异质性反应所致。迄今没有证据表明，单独血清肝酶水平升高与显著肝损害之间 存在相关性，亦无证据显示，肝脏生化的监测可以有效地发现由于他汀治疗而导致严重肝损害的极少数病例。另外， 服用他汀的患者一般需要长期治疗，肝脏生化的监测可能会促使患者和临床医师仅仅由于肝酶升高而停服他汀，从而 使患者发生心血管事件的危险性显著增加。 由于我国是一个肝病大国，约有2千万人患有慢性乙肝，在患者服用他汀类药物的过程中，仍须仔细观察黄疸、肝 脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状和体征，一旦出现应及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。在临床实践 中，对于正在服用他汀类药物的患者，如果已观察到了肝酶升高大于正常上限3倍，还是应首先嘱其暂停服他汀，并每 1～2周重复检测肝酶，只有当肝酶正常后再考虑重新服用他汀或其他调脂物。由于肝酶的升高与他汀剂量相关，治疗 中应根据患者的心血管风险评估采用合适剂量的他汀，避免盲目采用超大剂量的他汀造成不必要的不良反应。 2他汀与认知功能 随着他汀在临床上的广泛应用，他汀对神经系统不良反应的报道也逐渐增多，如感觉异常、眩晕、失眠、记忆损 害、震颤、神经病变(包括周围神经疾患)等，一些观察性研究也发现他汀类对认知功能有轻度的可逆性影响。FDA 推荐，在他汀类药物的说明书中应补充有关“可能出现一般性、不太严重的、且为可逆性的认知方面的不良反应，如 记忆力减退”。然而，这种推荐是建立在病例报道和一些观察性研究基础上。专家们认为，上述2种研究形式是建立他 汀和认知不良反应因果关系最弱的证据形式。大脑功能下降仅仅是种可能，而这种可能引起的负面反应将会降低患者 的顺应性，这些患者恰恰可在他汀治疗中获益良多。 000余人参加 迄今为止，他汀对认知功能的不利影响还缺乏大规模临床试验循证医学的证据。HPS研究H1，超过20 的迄今最大规模降脂研究，结果发现辛伐他汀组11例出现外周神经病，安慰剂组出现8例，无显著性差异。PROSPER研 究”1，近3000例老年患者(70～82ff)使用普伐他汀治疗(40mg／d)，平均随访3．2年，未见外周神经病的发生，对认 知功能和身体伤残也无影响。此外，有个别报道阿托伐他汀可防止认知功能下降；也有报道他汀类可以减少和减轻血 管性痴呆，这可能与他汀的血管保护作用有关。对于接受他汀治疗患者，NLA不推荐常规进行神经病学监测以发现外 周神经病或认知损害。如治疗过程中出现神经系统症状时，可行全面神经学评价以排除继发性原因(如糖尿病，肾功 能不全，酒精滥用，癌症，甲状腺功能低下等)。 SPARCL研究㈣是近年发表的脑卒中二级预防的大规模随机对照研究，显示在已有脑卒中病史的患者中，使用阿托 132 专家论坛 ：Il：京大学转化医学论坛暨中国动脉粥样硬化前沿论坛2012 伐他汀显著降低卒中再发和冠脉事件的风险，但也轻度增加脑出血风险。进一步亚组分析表明，他汀治疗增加颅内出 血风险与低密度脂