转化生长因子-β1介导的足细胞凋亡.pdfVIP

维普资讯 。臣壁疸盘查 生 目箜 鲞第5期 JClinNephrolMay2008，Vo1．8，No．5 · 综 述 · 转化生长因子一』3介导的足细胞凋亡 向少伟 综述 王小琴 审校 足细胞 (podocyte)，即肾小球脏层上皮细胞，直接附着 传导途径。目前在脊椎动物中至少发现 9种 Smads家族蛋 在肾小球基底膜 (GBM)上，是肾小球血液滤过屏障重要的 白，分为TGFq3信号的正性和负性调节剂。Smad7已经被 细胞结构。足细胞既是免疫介导，也是非免疫介导损伤靶 证实是TGF-~t／Smad信号的一种负性调节蛋 白，Smad7对 点n3，肾小球肾炎时足细胞的无序凋亡可能导致肾小球无功 TGF-J3快速敏感性被推测是一种 自动抑制反馈回路环的一 能的瘢痕形成[23。转化生长因子一(TGF-3[．)是一种多功能 部分；Smad7对拮抗 TGF-J3活性 的因子，包括 TNF-a和 的细胞因子，在损伤的肾小球 内，呈典型上调。越来越多的 IFN-7的激活也具有快速敏感性。TGF-13能强烈诱导转基 研究表明TGF-13~介导了肾小球足细胞的凋亡 ，在肾小球硬 因鼠和体外培养的足细胞 内Smad7蛋 白的合成，且与足细 化过程中发挥着重要作用。 胞凋亡程度存在明显相关性 。各种肾小球病变，如局灶节 一 、 足细胞及 TGF-J3 段性肾小球硬化症 (FSGS)、微小病变病 (MCD)、膜性肾病 肾小球滤过膜 由脏层上皮细胞、基底膜和 内皮细胞组 (MNP)、狼疮性 肾炎 (IN)、糖 尿病 肾病 (DN)，足细胞 内 成，脏层上皮细胞又称为足细胞，胞体伸出许多伪足附着在 Smad7表达均上调，尤其在 “经典”足细胞病 (podocyte-dis— GBM 上称为足突(footprocess)，两相邻足突间的裂隙称为 eases)，如FSGS、MCD中，更为显著 。足细胞内Smad7 裂孔，约 25~55rim，其表面覆盖着一层拉链状结构一一裂 的表达能抑制抗凋亡的存活因子核因子 IcB(NF-~B)／P65的 孔隔膜(slitdiaphragm，SD)，是血浆蛋 白滤过的最后屏障， 活化一，而N卜B在活体 内和不同的细胞培养模型中均具 也是液体进出足细胞的地方。足细胞不仅构成肾小球的滤 有抗凋亡作用。如Kim等[1证实脊髓损伤后细胞凋亡中， 过屏障，调节肾小球的滤过功能，而且能对抗毛细血管腔内 NF-~B发挥抗凋亡作用是通过转录活化细胞存活因子G 的流体静水压，维持毛细血管襻的结构稳定 。 IAP2(cellularinhibitorofapoptosisprotein2)，抑制内源性 转化生长因子一3[(TGF-3[)有 5种异构体，即T(F_pt～；， Caspase-3活性来实现的。Hong等_1。]发现 Smad7致敏的 在人体 内只有 TGF．＆～，其中TGF-~含量最为丰富，活性 TNF诱导的肿瘤细胞的凋亡是通过抑制NF-~B靶基因的表 最强，在大多数细胞 内起着调节生长、分化和凋亡的作用。 达来实现的。在对其他凋亡刺激抵抗的肾脏细胞，NF_B活 二、足细胞凋亡与肾小球硬化 性的抑制 ，能增加其对凋亡刺激的敏感性。Diegue~Acu~a 凋亡又称细胞程序性死亡，是机体调控细胞增殖，清除 等 研究发现，预先给予NF-~B抑制剂E~n--．价汞(H )] 多余的、受感染或损伤细胞，维持组织器官细胞数 目恒定的 处理后。再给予凋亡刺激 [如TNF、细菌脂多糖 (LPS)]，体外 重要机制，但异常细胞凋亡导致细胞过度丢失。足细胞是高 培养肾脏上皮细胞的凋亡明显增加，而在实验小鼠体 内则肾 分化的上皮细胞，分化潜力有限。足细胞缺失后，GBM裸露 脏皮质细胞线粒体细