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Eph 基因的表达及其与肿瘤的关系 汤亲青，周晓军* 南京大学医学院，南京军区总医院，南京（210002 ） E-mail ：zhouxj1@ 摘 要：Eph(促红细胞生成素产生肝细胞受体)基因是受体酪氨酸激酶家族中最大的一个亚 群。根据Eph受体家族的序列同源性,结构，及与配体的亲和力的不同而将其分为EphA受体 和EphB受体亚家族. Eph的结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞内部具有酪氨酸 激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。Eph基因在神经系统的 发育，血管和淋巴管的形成，肿瘤的发生发展中发挥重要作用。探明Eph基因在神经系统疾 病，脉管系统疾病以及肿瘤的发生、发展均有重要意义，并可能成为未来肿瘤及相关疾病治 疗的靶点。 关键词：Eph ，受体酪氨酸激酶，神经系统，血管，肿瘤 0 引言 促红细胞生成素产生肝细胞受体(erythropoie-tin-producing hepatocyte receptor, Eph 受体) 激酶是受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinases) 中最大的一个亚群，其配体被命名为 Ephrin 。Eph 约由16 个基因组成[1] 。根据Eph 受体家族的序列同源性,结构，表达,分布及与 配体的亲和力的不同而将其分为EphA 受体和EphB 受体亚家族。EphA 亚组包含10 个成员 EphA1-EphA10, EphB 亚组包含6 个成员EphB1-EphB6 。其中EphA9 和EphA10 是近年发现 [2,3] 的 。 1 Eph 家族蛋白结构特点 Eph 基因是一种膜结合的Ⅰ型糖蛋白,其结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞 内部具有酪氨酸激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。 Eph 受体亚族的胞外区包括一个N 端球状结构域,一个半胱氨酸富含区,两个纤粘连蛋白 Ⅲ型重复区,其胞外球状结构决定了受体与配体的结合特性及亚族特异性[4] 。Eph 受体的胞内 区包括具酪氨酸激酶活性的结构域(TK), SAM 结构域和C 端的PDZ -结构域结合基序,在Eph 受体的胞内C 端发现有高度保守的SAM 结构域,其保守Tyr932 在疏水核埋藏形成SAM 四 [5] 聚物,为启动下游反应及为结合小分子质量磷酸酶提供适宜的接触部位 。 受体与相应配体结合后形成聚合体,使其构象发生变化,从而激活细胞质内的酪氨酸激酶, [6] 导致自身磷酸化并通过连接蛋白(adapter)使下游的底物蛋白分子活化,将信号逐级传递 。 2 Eph 基因在神经系统发育中的作用： Eph 基因在生长发育中的作用已比较明确,能够对心血管、免疫、神经等系统的诸多功 能进行调节[7-9], 然而,Eph 家族蛋白最为突出的生理学功能表现在其在神经系统的关键作用, 如轴突导向、轴突成束、神经嵴细胞迁移等。 [8] Eph 在胚胎期表达可促进中枢神经系统分层解剖构造和功能塑造 ；在成年期表达可通 过改变突触可塑性、影响神经干细胞增殖和分化以及调节神经再生等机制影响中枢神经可塑 [10] 性 。Eph/ephrin 作为控制凋亡的一个关键环节还可以通过调节神经祖细胞的数量来改变大 [11] 脑的大小和形状 。 ephrin/Eph 在神经系统发育过程中参与控制丘脑皮层（TC ）的投射，ephrin-A/EphA 对 - 1 -