泛素调节蛋白质降解.pdf

【化学与社会·期中论文】 2004 年诺贝尔奖研究成果简介 泛 素 调 节 的 蛋 白 质 降 解 光华管理学院 葛佳洁 2004 年诺贝尔化学奖授予了以色列科学家阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)、阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)和美国加利福尼亚大学的教授 欧文·罗斯(Irwin Rose)(下图从左到右依次为以色列科学家切哈诺沃、赫什科和 美国科学家罗斯) ，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解(for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation) 。 我通过查阅文献资料和期刊搜索，了解了一些他们的研究成果，以下做些 简要介绍： 1，待降解蛋白质的标记 真核细胞中含有6000 至30000 个蛋白质合成基因,编码至少同等数量的蛋白 质。在对蛋白质的研究中很多工作都致力于阐述细胞怎样控制特定蛋白质的合 成，而对其相反过程即蛋白质的降解，研究得相对较少。大多数负责蛋白质降解 的酶作用时都不消耗能量。在已知的许多蛋白质降解酶中，一个典型的例子是胰 岛素，其作用是将小肠中的食物蛋白质转化为氨基酸。另一个典型的例子是细胞 中的溶酶体，其作用是降解从细胞外吸收进来的蛋白质。它们在作用的过程中均 不消耗能量。 然而，早在20 世纪50 年代就有实验显示，细胞内蛋白质的降解需要能量。 这一现象一直困惑着研究者,为何细胞内的蛋白质降解需要能量，而细胞外蛋白 质的降解却不需要能量？1977 年，Goldberg 及其同事在这个领域迈出了第一步。 他们从不成熟的红血球及网状细胞中获得了一种提取液，这种提取液在催化异常 细胞降解时需要 ATP 的参与。应用这种提取物，Aaron Ciechanover,Avram Hershko,Irwin Rose 在70 年代晚期和80 年代早期进行了一系列具有划时代意义 的研究。成功地揭示了细胞内蛋白质的降解是一个多步骤反应的过程,蛋白质先 被泛素（一种多肽）标记， 然后被分解。通过这个需要消耗能量的过程， 细胞 以高度特异性的方式对不需要的蛋白质进行降解。这种通过泛素化进行的调节与 一些可逆的蛋白质修饰（如磷酸化，1992 年诺贝尔医学奖）不同，它通常是一 个不可逆的过程，因为最终的靶蛋白是被降解而不是被修饰的。 2 ，标记工具——泛素 泛素是一种多肽, 由 76 个氨基酸构成,分子质量 为8. 45ku ,1975 年从小牛的胰脏中分离出来,其空间 结构如右图 。随后在除了细菌以外的许多不同组织 和有机体中被发现,因而被冠以“泛”字(来源于拉丁 文ubique ,英文意思为everywhere) 。它能与蛋白质形 成牢固的共价键,蛋白质一旦被它标记上就会被送到 细胞内的“垃圾处理厂”进行降解。 3 ，与泛素有关的3 种重要的酶 在细胞内存在3 种重要的酶,即泛素活化酶(ubiquitin - activating enzyme ,简 称E1) 、泛素结合酶(ubiquitin - conjugating enzyme ,简称E2) 、泛素蛋白连接酶 ( ubiquitin - proteinligating enzyme , 简称E3) 。3 种酶在蛋白质降解过程中分工 不同。E1 负责激活泛素分子,泛素分子被激活后被送到 E2 上。E2 负责把泛素 分子绑在被降解的蛋白质上。但E2 并不认识被降解的蛋白质,这就需要E3 帮助。 而E3 具有辨认被降解蛋白质的功能。当E2 携带泛素分子在E3 的指引下接近 被降解的蛋白质时, E2 就将泛素分子绑在被降解的蛋白质上。如此循环往复,被 降解蛋白质上被绑了一批泛素分子。当泛素分子达到一定数量后(一般认为至少5 个),被降解蛋白质就被运送到细胞内的一种被称为蛋白酶体的结构中进行降解。 4 ，蛋白酶体——细胞的废物处理机器 右图为蛋白酶体结构示意图(左为剖面图, 内黑点为