环氧化酶2(COX2)基因功能多态性和中国人群乳腺癌危险性关系的研究.pdfVIP

环氧化酶2(COX-2)基因功能多态性与中国人群乳腺 癌危险性关系的研究1 1 1 1 1 1 1 2 3 高君 ，柯巧 ，马红霞 ，王艳 ，胡志斌 ，翟祥军 ，王雪晨 ，秦建伟 ，陈 文森 1 1 1 1 4 1 ，靳光付 ，刘继勇 ，王心如 ，魏庆义 ，沈洪兵 1 南京医科大学流行病与卫生统计学系，南京（210029 ） 2 南京市鼓楼医院外科，南京（210008 ） 3 江苏省肿瘤医院乳腺外科，南京（210009 ） 4 M. D. Anderson 肿瘤中心流行病系，休斯顿（77030 ） E-mail：hbshen@ 摘 要：环氧化酶（Cyclooxygenase ）是前列腺素（Prostaglandins ，PGs ）合成的限速酶， 至少有两种同工酶, 即COX-1 和COX-2。在肿瘤发生中起着重要作用，COX-2 过度表达能 够促进细胞增殖、抑制凋亡和促进乳腺癌细胞侵袭。COX-2 功能性多态改变可能改变个体 对乳腺癌的易感性。本研究中对COX-2 的三个多态位点(启动子区的-1195G/A、-765G/C 和 in 3’UTR 区的8473C/T)与中国人群乳腺癌遗传易感性的关系进行了研究。我们的病例对照 研究中包括615 例病理学明确诊断的乳腺癌病例和643 例无癌对照，以年龄进行频数匹配。 Logistic 回归分析显示， COX-2 三个多态性位点单位点分析未发现与乳腺癌危险性的关联。 但是，以携带0-3 个突变等位基因者为参照，我们发现携带3 个以上突变等位基因的个体患 乳腺癌的风险显著增加（调整OR =1.36 ，95%CI=1.01-1.83 ）。单倍型分析发现与常见的单倍 型G-1195G-765T8473 相比单倍型A-1195G-765T8473 和A-1195C-765T8473 可以显著提高个体患乳腺癌的 风险（OR 值及95%可信区间分别为1.20 （1.01-1.43 ）和9.16 （1.14–73.51 ））。研究结果提 示提示COX-2 基因调控区域的这三个单核苷酸多态可能参与乳腺癌的病理进程。 关键词：环氧化酶2 （COX-2 ），基因多态性，乳腺癌，分子流行病学 中图分类号：R18 1．引言 环氧化酶（Cyclooxygenase ，COX ）也叫做前列腺素内过氧化物合酶（prostaglandin endoperoxide synthases ，PTGs ），是花生四烯酸代谢过程中前列腺素合成的限速酶。前列 腺素（Prostaglandins ，PGs ）在多种生理和病理进程中发挥了重要作用，包括：炎症、细胞 增殖和血管生成等，这些在肿瘤的发生发展中也起了关键性作用[1-3] 。COX至少有两种同工 酶, 即COX-1和COX-2 。COX-1是结构型酶，体内大多数影响PG合成的正常组织都可表达。 而COX-2是诱导型酶，在大多数正常组织中都不表达，但在生长因子、细胞因子、内毒素、 激素、促肿瘤剂及癌基因等多种刺激因素的作用下可迅速诱导其表达[4-6] 。COX-2过度表达 能够促进细胞增殖、抑制凋亡和促进新生血管生成[2,7-8] 。近年来研究发现，COX-2在多种肿 瘤中呈过度表达[9-13]， 包括乳腺癌[14-16] 。Denkert等[17]报道COX-2过度表达与乳腺癌的淋巴 结转移、低分化程度、肿瘤大小有关。另外，众多研究包括流行病学研究[18-20]和动物实验[21,22] 证明了定期服用非甾体类抗炎药（NSAIDs ）能够预防乳腺癌的发生，其主要机制通过抑制 COX-2 的作用。 转录水平上的调控是COX-2基因调控表达和稳定性的主要机制[23] 。Mestre等[24,25]报道 COX-2基因的启动子区包含了多种转录因