微生态调节剂干预急性肝内胆汁淤积机制研究.pdfVIP

第六届全国儿科微生态学学术会议暨儿科微生态学新进展学习班资料汇编 8．微生态调节剂干预急性肝内胆汁淤积机制研究 黄志华 （华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 430030 ） 胆汁淤积系指毛细胆管胆流减少或正常胆汁量进入十二指肠内障碍，引起从胆汁中排泄的物质 （胆红素、胆汁酸、胆固醇等）在血液中和肝外组织潴留所发生黄疸、肝脾肿大或质地改变、大便 颜色变浅等。胆汁淤积和肝衰竭患者存在着严重的肠道微生态失衡，肠道厌氧菌如双歧杆菌等显著 减少，肠杆菌科细菌过度生长，肠壁屏障功能受损，从而导致肠道细菌的移位及内毒血症，继而发 生内源性感染及多器官功能损伤。 一、急性肝内胆汁淤积动物模型肠道菌群变化 研究结果显示：①急性肝内胆汁淤积可导致肠道菌群失调，肠道菌群紊乱后则加重胆汁淤积。 ②肝功能受损后存在肠道菌群紊乱，其紊乱程度与肝功能受损程度一致。③胆汁淤积时有明显的细 菌移位与内毒素血症，内毒血症进一步加重肝功能损伤。 二、急性肝内胆汁淤积动物胆汁细胞因子的代谢变化 研究表明细胞因子介导了肝内胆汁淤积。肝细胞和胆管上皮细胞的损伤释放出细胞因子及炎症 介质，通过刺激胆管细胞的凋亡和增生，激活纤维形成过程，诱发胆管周围循环的损伤，诱导组织 相容性抗原的表达而使胆管细胞死亡，胆管增生，门脉炎症和胆汁形成障碍而发生胆汁淤积。我们 研究结果显示①胆汁淤积时胆小管上皮细胞及肝细胞微粒体合成γ-GT，5、-NT 增加，胆小管上皮细 胞及肝细胞通透性增加，细胞间紧密连接破坏。②胆汁淤积导致 Kupffer 细胞、肝细胞、内皮细胞和 Ito 细胞的活化而使细胞因子异常分泌。细胞因子间的相互诱生以及肝脏对细胞因子的灭活能力下 降，细胞因子在肝内蓄积加重肝损害。③胆汁淤积刺激 M φ、Kupffer 细胞分泌 TNF- α、过氧化物 酶、白细胞介素，白三烯等致炎因子使肝星状细胞、肝细胞合成 iNOS，使NO 产生增加，NO 通过 活化分子氧，产生超氧阴离子与膜蛋白及酶蛋白结合，与 TNF- α相互作用介导肝损伤。 三、急性肝内胆汁淤积动物胃肠消化间期移行性肌电复合波（MMC ）的变化 胃肠消化间期运动是一种饥饿状态下的周期性、时相性运动，表相为清醒、空腹状态下静息与 收缩蠕动往复的运动形成，这种收缩活动起源于胃窦或十二指肠、向离口方向传播并可达结肠近端。 其主要作用是清除消化道分泌物，脱落细胞，食物残渣及细菌，防止肠道内细菌过度生长。急性胆 汁淤积时，胃肠 MMC 节律运动出现异常，胆流终止时，胃肠 MMC 节律消失，随着肝脏病变的逐 渐恢复，胆汁引流量逐渐增加，大鼠 MMC 节律开始逐渐恢复，但 MMC 周期延长，是引起肠道细 菌移位与内毒素血症的机制之一。 四、急性肝内胆汁淤积大鼠肝脏组织NF-kB 和 MCP-1 的变化 NF-kB 是引起胆汁淤积的重要因子之一。它是体内广泛存在的早期、敏感、快速的介导细胞内 信号传递的调节基因转录的重要核转录因子。MCP-1 是趋化因子家族 CC 亚族中的一员，是强有力 的单核细胞趋化因子和激活剂。实验结果显示，急性肝内胆汁淤积时 Kupffer 细胞中的转录因子 NF-kB 被激活，并诱导 TNF- α和IL6 的转录释放。肝组织中的MCP-1mRNA 表达量显著增加。 五、微生态调节剂干预急性肝内胆汁淤积的机制探讨 ①改善肝功能。 ②减少胆红素的肠肝循环。 ③防止肠源性的内毒血症。 ④微生态免疫调节作用。 30