非酒精性脂肪性肝炎与原发性肝癌相关性研究.pdfVIP

击为胰岛素抵抗，导致肝细胞脂肪变；许多通常 “微不足道”的损肝因素以氧 化应激和脂质过氧化作为共同发病途径对脂肪变的肝脏实施二次打击，导致肝 细胞变性、坏死、炎症细胞浸润；坏死、炎症的持续存在，导致肝纤维化和微 循环障碍，进而引起肝静脉受损、继发性肝萎陷和间隔纤维化，最终发生肝硬 化。在NAFLD 相关HCC 发病中，肝硬化、肝脂肪变以及代谢紊乱可能均起一 定作用。[3] 目前对隐源性肝硬化（CC ）与NASH 的联系还是主要通过临床特征来建立 [4] 的。流行病学调查显示 ，NAFLD 与肥胖(体重指数=26) 、2 型糖尿病、血脂异 常、高血压等因素密切相关，这些伴随因素可单独或联合存在，即使发展到肝 硬化阶段患者的NASH 高危发病因素仍然存在，正是基于这一点通过对这些高 危因素的分析建立了CC 与NASH 的联系。最近一项病例对照研究显示，CC 患者肥胖和糖尿病比率显著高于酒精性和病毒性肝炎肝硬化组。并且隐源性肝 硬化失代偿进行肝移植术后极易NASH 复发，提示NASH 可能是隐源性肝硬化 [5] 最为重要的原因。有国外学者研究发现 ，34 例HCC 患者中有10 例病理诊断 有NASH，在这10 例NASH 诊断中有6 例同时伴有CC 。在被研究的原发性肝 癌伴CC 的患者中，有一半以上的病例有过NFALD 病史或临床表现。以上这 些研究使CC 的发生与NASH 之间的关系更加明显。 二、NASH 发展为原发性肝癌的机理 NASH 是隐源性肝硬化的最主要的原因，其晚期的严重并发症即原发性肝 癌 （HCC ），NASH 已成为继HBV、HCV 后引起HCC 的另一个重要原因。 1.NASH 导致HCC 的发病机制研究 NASH 导致肝癌的发病机制尚不明确。但NASH －隐源性肝硬化－肝癌的 [6] 发病模式已被众多学者所认可。有国外研究表明 ，随着NASH 病变的进展， 肝脏发生脂质过氧化以及与肝细胞损伤相关的细胞因子释放，使成熟的肝细胞 反复发生脂肪变性、坏死，肝脏干细胞反应性增生，肝星状细胞活化，逐步发 展成肝纤维化和肝硬化。随后，在慢性炎症相关的生长因子、2 型糖尿病以及 脂质过氧化引起的DNA 突变等因素作用下，肝细胞发生恶性转化和克隆增殖， 形成肝癌。 2.NASH 发展至HCC 的危险因素 NASH发展至HCC 的危险因素有糖尿病、肥胖和血脂异常等。大量研究报 [7] 道显示 ，原发性肝癌伴CC患者中糖尿病与肥胖是最常见的伴随疾病，对肥胖 和糖尿病发病的比例统计中，肥胖比例为41%-58%，糖尿病的患病率为47%-88%。 在CC患者与其他原因的肝硬化比较中，高三酰甘油比率为22% 比5%。Elisabetta [8] 等 通过对641例肝硬化后肝癌患者调查发现其中46例被诊断为CC后肝癌，占 6.9% 。通过性别、年龄及诊断时间进行配对分析，发现两组间糖尿病患病率、肝 硬化前的体重指数、血糖血脂水平(高甘油三脂、高胆固醇血症)、胰岛素抵抗指 2 数、转氨酶水平等指标有明显差异。在CC患者中均有较明显的升高，这些指标 与CC 明显相关。同时，NASH的相关危险因素如糖尿病和肥胖的患病率在CC患 者也同时存在。这进一步证实了NASH可能是隐源性肝硬化后HCC 的最主要原因。 Shimade[9]对82例NASH患者随访了9年，发现6人发展为HCC ，均伴发肝硬化，其 中5人伴有肥胖、高脂血症、糖尿病中的2项或3项。这些临床资料均提示NAFLD 特别是NASH可能最终发展为HCC 。 [10] 在NASH 向HCC 的发展过程中，Ekstedt 等 研究发现，NAFLD 伴转氨酶 长期持续升高是发展至终末期肝病的危险因素，而且NASH 组的生存率低于对 [11] 照组。Hashizume 等 研究发现肝硬化也是一个重要的危险因素。但在NASH 向 肝细胞癌变进展的过程中，仍不清楚肝硬化的形成是肝癌的先决条件，还是可不 经过肝硬化而通过其他方式导致肝癌。有研究发现一个特