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纳米载体靶向修饰的研究进展 齐宪荣 （北京大学药学院教授） 靶向给药系统是指药物载体通过局部或全身血液循环使药物选择性地浓集 定位于靶组织、靶器官、靶细胞或靶细胞内的亚结构的给药系统。近年来，许多 科学家致力于纳米药物载体的靶向修饰研究，其目的是借助这种修饰，提高药物 的安全性、有效性、可靠性和患者的依从性，可以解决的药物的溶解度低、吸收 不完全、分布缺乏特异性、生物学不稳定、临床治疗指数低、存在生理屏障等问 题。此外，靶向药物传递系统还必须是生物惰性，无免疫原性，体内体外的物理 和化学性质稳定，必须可生物降解或容易从体内消除，另外还必须经济、简便、 易于接受。 随着新的分子生物学，细胞生物学和材料科学等相关学科的飞速发展，纳米 载体的靶向制剂不断取得新的研究进展。 纳米载体的靶向包括被动和主动靶向机制：两种纳米载体都能通过易漏的肿 瘤血管选择性的到达肿瘤部位（EPR 效应），到达肿瘤后，主动靶向纳米载体可 以与肿瘤细胞结合或者通过肿瘤细胞表面的受体和配体的相互作用而进入细胞， 被动靶向缺少这种与肿瘤细胞的相互作用。 在被动靶向时，纳米载体作为生物体的异物通常被网状内皮系统（RES ）中 的吞噬细胞所吞噬，减少了对肿瘤的靶向。因此通过对纳米载体的表面性质(大 小、形状、亲水性、表面电荷、囊壁孔隙率)进行控制和修饰,可减少RES 对纳米 载体的捕获，提高载体给药系统的生物学稳定性和靶向性。为了实现靶向性，对 纳米载体进行PEG 化，通过EPR 效应实现肿瘤靶向是最常选用的修饰方法，实 现修饰的方法大多是预先将PEG 与聚乳酸或磷脂酰胆碱等化学结合，然后再制 备纳米粒、脂质体等，也有的采用疏水键吸附或电性结合的方法。 主动靶向是指在纳米载体表面偶联特异性的靶向分子(特异性的配体、单克隆 抗体等) ，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，实现主动靶向治疗。为了 使药物在体内成功地发挥靶向作用，靶部位的选择是非常重要的。细胞膜上的抗 原、受体、细胞粘附分子等常作为靶结合位点，而相应的抗体、配体等作为靶向 分子用于修饰载体。 在肿瘤的治疗中，可以采用肿瘤细胞的直接靶向，也可以采用肿瘤部位新生 血管内皮细胞的间接靶向来实现。 肿瘤细胞的靶向涉及的受体主要有：人表皮受体、转铁蛋白受体、叶酸受体， 透明质酸受体。 叶酸修饰载体靶向：叶酸受体在许多癌细胞过度表达。叶酸是叶酸受体的天 然配体，具有高亲和力（K =10-10mmol/L ） ，低免疫原性，易于改造，小尺寸 d （441.4 ），存储稳定性，与各种有机和水性溶剂的兼容性，成本低，容易获取 等优点。迄今为止，许多化学和生物治疗试剂已成功地与叶酸共轭，其中大部分 显示了在体外和体内增强的叶酸受体阳性肿瘤的输送。 我们课题组在“叶酸受体靶向的长循环脂质体用于肿瘤基因治疗的研究” 中， 将叶酸(F)、聚乙二醇二胺(NH -PEG-NH ) 、琥珀酸酐(SUC)和二硬脂酰磷脂酰乙 2 2 醇胺(DSPE) 按序共价连接，得到叶酸修饰的脂质材料（F-PEG-DSPE ），与二 棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC ），3β-[N-(N’ ， N’- 二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固 醇(DC-chol)等制备叶酸受体靶向的长循环脂质体，该叶酸受体靶向的长循环阳 离子脂质体包封率较高( 55 %) 、稳定性好，平均粒径为144 nm，体外释放慢。 叶酸受体靶向的长循环阳离子脂质体能提高脂质体的细胞摄取率。高表达叶酸受 体的KB 细胞对叶酸受体靶向脂质体的摄取量比非靶向脂质体的摄取量大，主要 机制是通过叶酸受体介导的内吞。使用长循环的阳离子脂质体来装载siRNA 转 染KB 和HepG2 细胞，针对 survivin 基因的 siRNA 能够很明显地降低survivin 在KB 和HepG2 细胞的表达，诱导细胞凋亡并且阻滞细胞周期在G1 期。 靶向新生血管主要是靶向促血管生成因子，主要包括：血管内皮生长因子 (VEGF) ，血小板衍生生长因子(PDGF) ，成纤维细胞生长因子(bFGF) ，白介素 -8(IL-8) ，血管生成素，促血管素，血小板衍生的内皮生长因子(PD-ECGF