结直肠肠癌新分型中的临床病理与分子特征.pdfVIP

·60· 专题演讲 结直肠肠癌新分型中的临床病理和分子特征 崔龙 (上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科，200092) 结直肠癌在既往的临床和基础研究中，常常被认为是一种均一的实体瘤。目前对结直肠癌的 多数认知也来自这一概念基础上的研究结果。但是，近20年来的临床分子病理学的研究进展将 对这一概念进行修正。现已非常明确结直肠癌发生是一个多阶段的进展过程，其基本的分子变化 为基因组的不稳定性(Genomicinstability)。目前基因组的不稳定性主要包括两类途径：以DNA 微卫星位点稳定性为特征的基因组稳定型(microsatellite instability，MSI)和以整个染色体和部分 染色体变异为特征的染色体不稳定型(chromosomesinstability，CIN)。依据这两种途径和已有的 结直肠肠癌的临床和病理特征分型研究，本文就结直肠癌的综合分型特点进行综述。 在临床实践中，组织病理学的角色已经不仅仅是写一个准确的组织学诊断，而是要逐渐的 细化，转向能提供关于肿瘤预后的信息，以及提供与病人治疗直接相关的一些证据，而且这种报 告的细化还会推进结直肠癌的基础研究更为科学。传统的结直肠癌的分型，主要依据是显微镜 下的形态学特征，对于复合性肿瘤或者复杂性肿瘤，常借助免疫组织化学的方法，明确病来源和 病理类型，很少运用到分子生物学技术。按照显微镜下形态学特征，结直肠癌分为腺癌、黏液 癌、未分化癌等。腺癌又分为管状腺癌、绒毛状腺癌、混合型腺癌。这种分型只能给出一个大 致，有时为错误的肿瘤恶性程度的信息，即腺癌好于黏液癌好于未分化癌。这种分型并不能对 临床治疗有太多的指导意义，临床医生根据这样的病理分型，对患者的预后仅能作出一个初步 的判断，并且这种判断并不准确。我们的临床实践以及国内外大量的研究结果都证实，对微卫 星高度不稳定的家族型非息肉性结直肠癌(HNPCC)的患者尽管组织分化差，但有相对好的预 后。这个现象似乎是矛盾的，因为按照理论推测，肿瘤组织分化程度越低，预后就应当越差。 在结直肠癌中，以往的临床治疗以及基础性研究的进展都是在认定结直肠癌是一种均一的实 体瘤的基础上取得的。以由APC基因种系突变引起的家族型息肉病(FAP)作为大多数散发性结 直肠癌的代表…，对结直肠癌的发生、发展、变化进行研究。认为结直肠癌的发展具有共同的模 式，并遵循腺瘤．腺癌的线性序列，即APC基因失活引起腺瘤以及其他的基因突变，其中最显著的 事K-Ras基因和153基因失活，形成攻击性的亚克隆，最终发展成腺癌雎1。并且，按照生物进化理 论，这些能致肿瘤的APC基因突变被认为是具有选择性的∞1。但是这里有一个问题，那就是这种 积累性的多基因突变为什么能在一个细胞这么短的寿命里发生。这里包含一个附加因素，即基因 的不稳定性，它影响到细胞生物学机制的丢失，这种细胞生物学机制不仅仅包含在细胞分裂时染 色体复制忠实性的检测，同时包含在细胞内基因组损伤累计时细胞凋亡程序的启动。 一、基因组不稳定的类型 以FAP为例，我们可以绘制出了在结直肠癌发生中获得基因组不稳定是必要条件。APC 基因的失活可引起在成千上万的腺瘤，但若未获得基因组不稳定这个条件，绝大部分腺瘤的命 运仅仅是无害的生长几十年而已。在散发性结直肠癌发生中，腺瘤(在腺瘤和癌相对平率的基 础上)仅表现出恶变风险更高【4]。但在相同腺瘤表现的遗传性非腺瘤性结直肠癌(HNPCC)中， 较高比率的腺瘤发展成结直肠癌，并且在较短的时间内发生。分析原因在于，HNPCC患者的腺 在染色体复制中积累性不稳定。虽然这些序列多发生在非编码区内的短重复序列的微卫星区 域，并由此得名微卫星不稳定的专有名词，但这些短重复序列同样发生在某些抑癌基因 TGFbRII、IGF2R和BAX的编码区域，可导致这些基因的突变、失活。7J。由于既往研究发现多 2009欧亚结直肠外科会议论文汇编 ·6l· 数MSI型结直肠癌的染色体为二倍体DNA，较少发生染色体区域丢失或者获得怫】，同时MSS型 结直肠癌常表现为染色体的拷贝数和片段的丢失或获得，因此认为基因不稳定可在两个水平影 响基因的功能：一个水平影响基因内部的DNA序列，成为微卫星