遗传学特征对于AML治疗决策影响.pdfVIP

_‘第53届美国血液年会“教育文集”汇编 尘掣：：：型掣幽：掣坐幽：：：掣：：；；：：：=：：：：：：：：：：：：：：：===：=：：：=：：：：尘掣掣型掣========：=：型=：：：：：：：：=：：：：：型型：：：：：掣：掣掣晋 制剂的敏感性增加。最后，对AIVlL新的突变的发现可以促进新的靶向治疗的发展。 药物基闲组学 药物基因组学是一种研究个体基因如何影响其对药物反应的科学。基因变异能够影响一种药物的代 谢、毒性以及疗效。通过测定AML患者中“正常”以及白血病基因组的序列，将确定已知会影响化疗药 物疗效和毒性的基因变异，这—信息可能影响到化疗药物的选择和剂量。例如，在UDP葡萄糖醛酸转移酶 的生殖细胞系多态性可以通过减少代谢增加巯基嘌呤的敏感性。随着更多基因组被测序，影响化疗药物反 应的基因变异的数目还会增加。 肿瘤易感性 正如前面讨论的，对于AML患者进行“正常”基因组的全基因组测序可以确定对于肿瘤易感性有作 用的基因突变，这信息不仅对基因咨询有重要作用，而且会影响到患者的治疗和预后。全基因组测序可以 提供超过一百个与肿瘤易感性相关基因的基因型数据。生殖细胞系突变与AML的因果关系已经被仅有的 几个基因，如TP53和RUNXI所证实。随着更多基因组的测序，对AML易感性有贡献的基因变异的数目在 不远的将来还会进一步增加。 结论 人类基因组计划及测序技术的进展提高了我们在分子学水平描述癌症的能力。使用全基因组测序， 目前可在单个碱基对分辨率水平对肿瘤全基因组进行研究。将全基凶组测序应用到AML已经获得重要发 因组测序将很可能确定绝大多数相关的AML突变。随着测序技术的不断改善，全基因组测序将可能成为 AML以及其他癌症患者诊断检查的一个常规部分。 莫晓冬江浩编译 遗传学特征对于AML治疗决策的影响 HartmutD6hnerandVerenal．Gaidzik 摘要：近年来．分子遗传学的研究已被用来阐释急／2髓性am病(AML)的分子学发病机理。随着 新型基因组学技术的出现．如瓶一代测序技术．预期在不久的将来．所有AML中实际存在的遗传学病变 都将被鉴定出来。现在。基因突变或者基因／基因组表达失调使我们能够去探索细咆遗传学界定[tgAML亚 型中的E大差异．特别是对大多数细咆遗传学正常的AML亚型。然而．B前仍然存在一些挑战．例如。 主导突变s伴随突变的鉴剐、评估各种同时存在的突变中特定突变的预后以及预测价值、或对于分子学疾 病发病机制到新型治疗的发现的解读。分子靶向治疗不太可能迅速发曩。与最初的假设相反。分子靶向治 疗的发装缓慢，许多这类药物并没显示出预期的效果．因此我们需要全面地看待具有前景的瓿型化合物的 不同报告o ◆6 第53届美国血液年会“教育文集；l-编二 一 简介 急性髓性白血病(AML)是一种遗传学异质性疾病，以造血祖细胞的遗传学和表观遗传学改变为特 征，其自我复制、增殖以及分化的正常机制受到破坏。在过去几年，不断增多的基因突变、基因以及非编 码RNA(miRNAs)的表达失调，以及表观遗传学的改变均证实了该种疾病巨大的分子学异质性。基因组 学技术，例如，全基因表达分析，新一代测序，以及单核苷酸多态性(SNP)阵列分析的发展均极大程度 地促进了这些遗传学改变中的一些发现。 在近些年来，基因诊断已经不断转化到临床实践中。在目前WHO分类中，超过一半的AML病例是根 据潜在的遗传学缺陷进行分类的，其中部分类型定义了独特的临床病理学特征。此外，细胞遗传学以及分 子遗传学的改变已经显示出是最有力的预后标记。最后，新型治疗正在研发中，它们靶向这些遗传学及表 观遗传学的改变，例如，使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及去甲基化药物。 但在临床实践中，这些新的生物标志物的使用仍然存在一些限制。对一些标志物预后意义的评估大 多是在回顾性研究中，这些研究常常病例数较少，并且未考虑到与其他分子学标志物之间的相互作用。另 外，对于临床决策方面，预测性标记对于特定治疗的临床获益评估是需要的。表l总结了可选择的分子学 标记在成年AML患者中的预后价值以及它们对治疗决策