转移性肿瘤治疗新策略.docVIP

转移性肿瘤治疗的新策略 肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程，包括了原发性肿瘤细胞侵袭性生长并脱离；突破基底膜并侵入血管；肿瘤细胞进入循环系统运行并滞留于靶器官的毛细血管；穿出血管壁、通过细胞外基质，在特定的组织或器官形成转移灶。在此过程中，细胞粘附、细胞运动、细胞外基质降解以及血管形成等因素是转移能否发生的决定性因素。因此，针对肿瘤转移中的这些关键环节设计治疗方案和干预措施，有可能达到遏制肿瘤转移的目的。 细胞粘附是肿瘤转移的重要环节之一，包括细胞-细胞、细胞-细胞外基质之间的粘附。与肿瘤转移有关的细胞粘附分子主要有整合素、钙依赖粘附素、选择素和免疫球蛋白超家族等。抗粘附分子药物主要分为两大类：肽类化合物和非肽类化合物。肽类化合物主要是一些含RGD顺序的多肽，能阻止肿瘤细胞粘附于细胞外基质和血管内皮下基底膜，具有较好的抑制肿瘤细胞侵袭和转移的效果。目前，正在研制的针对粘附分子整合素的肽类化合物主要有抗整合素肽、。三种肽类化合物结构中都含RGD顺序，都是从蛇毒中提取。抗整合素肽与血小板GPⅡb—Ⅲa有高亲和力，是血小板凝集的强抑制剂。Albolabrin主要是通过竞争结合肿瘤细胞表面的整合素受体而抑制肿瘤细胞粘附于基底膜，而不是通过抗血小板的作用。Triflavin是通过抑制肿瘤细胞粘附血管内皮和内皮下基质来发挥抗肿瘤细胞粘附和抑制肿瘤转移作用的。 转移有赖于循环系统中的肿瘤细胞在毛细血管内滞留，许多抗血凝和抗血小板活化的药物都具有抗肿瘤转移的作用。近年，已研制出更为有效的血小板凝集抑制剂，包括前列腺素PG-I2及其类似物cicaprost。前列腺素及其类似物均可抑制血小板激活及抑制血小板粘附于肿瘤细胞表面，进而阻止血小板脱颗粒释放某些有利于癌细胞转移的物质，提高肿瘤细胞间的相互粘附，抑制肿瘤细胞的转移。前列腺素类似物cicaprost能抑制肿瘤细胞诱导的血小板凝集、肿瘤细胞与内皮细胞粘附，抑制内皮细胞收缩等而具有明显的抗肿瘤转移作用。 基质金属蛋白酶(MMPs)是肿瘤细胞降解细胞外基质最主要的蛋白酶。肿瘤细胞通过降解细胞外基质而促进肿瘤的生长、浸润和转移。以MMP作为治疗靶点，寻找针对MMP的拮抗药物，尤其是选择性地抑制MMPs的药物，是近年抗肿瘤转移治疗研究的热点。日前，MMPs抑制剂研制的方向主要集中在如下几个方面：①与MMP催化中心Zn2+螯合而抑制其水解酶活性。这是绝大多数人工合成MMP抑制剂的作用机制。其特点表现有：都是与MMP类似的小分子物质，均具有Zn2+结合区，在体外发挥作用的有效浓度仪为nmol/L水平。早期开发的广谱、口服的MMP抑制剂有batimastat和ma-rimastat。目前正在开发的为选择性MMP抑制剂，主要是针对MMP-2和MMP-9的非肽类抑制剂，如AG-3340、CGS-27023A和BAYl2-9566等。②阻断MMP酶原活性。已知TIMP—1和TIMP—2可部分通过抑制MMP酶原的方式发挥抑制MMP的作用。另外，u—PA及其产物纤溶酶也是使MMP酶原活化的主要蛋白酶。因此影响和抑制u—PA活性的因素最终可作用于MMP，使其不能活化，进而抑制其降解细胞外基质的作用。目前已开发合成的u—PA抑制剂包括B423和B623等。这类选择性u—PA抑制剂既能选择性地抑制细胞内游离的u—PA，也能抑制细胞表面的u—PA，从而抑制了由u—PA介导的钎溶酶活性，最终阻断MMP的活性而达到抗肿瘤转移的目的。 肿瘤转移过程中伴随着持续和失去控制的血管生成。血管生成加速了肿瘤细胞脱离原发灶进入循环系统，并为肿瘤细胞在继发转移灶的生成提供足够的血液供应。多种实体瘤微血管数日和密度与肿瘤的浸润和转移的能力密切相关，故肿瘤的血管生成是肿瘤转移的一个重要步骤。而正常组织中的血管通常处于极度静止状态，更新率极低。所以，目前认为抗肿瘤血管生成有可能成为抗肿瘤转移治疗的一个靶点。 抗肿瘤血管生成治疗肿瘤具有特异性强、高效、迅速、副作用小、不易产生耐药性、可以长期服用等特点。研究较多、体内治疗效果较好的抗肿瘤血管生成的药物有：TNP-470、抗VEGF抗体、SU6668和SU5416等。这些抗血管生成药物有的是通过直接抑制内皮细胞增殖，阻止基质降解，抑制内皮细胞特异性整合躲避／存活信号途径，有的是通过非内皮细胞特异性作用机制，阻断或干扰血管生成因子受体作用等途径实现抗肿瘤血管生成效应。另外，抗肿瘤血管生成的基因治疗也逐步成为抗实体瘤血管生成的有效疗法。总之，成都西部肿瘤研究所经过多年的临床和实验研究，抗血管生成治疗已逐渐成熟并将走向临床应用，为减缓肿瘤的发展，稳定患者的病情、预防肿瘤的转移和复发开辟了广阔的前景。 预约扣扣：610581651