新型抗HIV前药二核苷磷酰氨基酸酯合成.pdfVIP

P086 新型抗HIV前药二核苷磷酰氨基酸酯的合成 林长学付华成昌梅赵玉芬+ 清华人学生命科学与．T：程学院化学系生命有机磷化学教育部重点实验室，北京100084 艾滋病是迄今为止对人类健康威胁最大的一类疾病。研究和发现艾滋病的起 因，控制艾滋病的传播，对艾滋病人进行有效的治疗是人类面临的一个极大的挑 战。核苷类似物被广泛用于治疗艾滋病极其相关疾病。齐多夫定(AzT)是美国 FDA批准的第一个治疗HIV感染的药物，它是一种HIV病毒的逆转录酶抑制剂 1。但是，齐多夫定在临床使用上存在一些缺陷，如脊髓抑制，心肌病，依靠宿主 细胞酶的激活，有限的大脑吸收量，贫血和中性粒细胞减少等。为了降低齐多夫 定的毒性，增强生物活性，药物学家们对齐多夫定进行了多种修饰。大多数齐多 夫定的修饰集中于5’位的改造，包括两大类：(1)5’一0羧酸酯的衍生物；(2) 5‘一0磷酸酯的衍生物。 在这些化合物中，连有AZT的二核苷类磷酸酯化合物引起了人们的注意。 人们发现二核苷的类似物表现出了比单核营更强的抗艾滋病效能2。但是大多数 二核苷类化合物都是两种非天然核苷，由于细胞内酶的催化都是专一性的3，天 然核苷的磷酰化速度要远远大于非天然核苷，所以用一个天然核苷代替非天然核 苻，有可能提高整个前药的磷酰化速度。为此我们合成了二核营一氨基酸酯的缀 合物，合成路线如图l所示： T T 0 ． 对．。 +Pho一#一OPh—坐一 参考文献： K P a1．Proc 1．MitsuyaH，WeinholdJ，FurmanA，ct Natl．Acad．Sci．．U．S．A．1985 l 82，7096-700 2 Busso A E M，Mian a1．AIDS M，HahnF，et Res．Hum．Retroviruses，1988，4，449．454 3 Schwendener RA，Gowland a1．Antiviral H，et P’Horber,D Res．，1994，24，79—93 ．．167． 新型抗HIV前药二核苷磷酰氨基酸酯的合成 作者： 林长学， 付华， 成昌梅， 赵玉芬 作者单位： 清华大学生命科学与工程学院化学系生命有机磷化学教育部重点实验室(北京) 本文链接：/Conference_4108093.aspx