抗肿瘤血管生成药物的应用和前景.pdfVIP

第一部分综述 抗肿瘤血管生成药物的应用与前景 吴曙光 (南方医科大学药学院，广州，510515) 抗肿瘤血管生成治疗(Anti-angiogenesistherapies)是指阻止肿瘤建立新的血管系 统，切断其血液供应而杀死肿瘤细胞的治疗。至今，有四种抗肿瘤血管生成药物由美国FDA 药物， 促血管生成因子(Pro-angiogenicgrowthfactors)，包括血管内皮生长因子(vEGF)， cellfactor 血小板源性生长因子(PDGF)，干细胞因子受体(Stem receptor，KIT)和肝 细胞生长因子(HGF)，是介导管血管生成的重要生长因子。当它们与细胞表面受体(即受体 酪氨酸激酶)结合后，激活细胞内信号，使下游蛋白质发生磷酸化，而引发细胞增殖等效应。 抗肿瘤血管生成药物主要通过两种方式来阻断促血管生长的信号：一是阻断促血管生成因子 与受体结合，如抗VEGF中和抗体贝伐单抗阻断VEGF与其受体VEGFR结合：二是用受体酪氨 酸激酶抑制剂阻断促血管生长因子的细胞内信号转导，如多靶点酪氨酸受体激酶抑制剂舒尼 子二2(bFGF)，为FGF受体酪氨酸激酶抑制剂。 自贝伐单抗2004上市的7年来，大量临床研究和应用结果表明，抗肿瘤血管生成药物 在肿瘤治疗中存在两方面的问题：一是抗肿瘤疗效没有临床前研究中预期的好，病人不能获 得满意的长期治疗效果，以至生存的延长时间也只能是以月，而不是以年来计算。例如，FDA 批准贝伐单抗联合化疗治疗转移性结肠癌的生存延长时间是4．6个月。而贝伐单抗联合化疗 药物对于其他肿瘤的治疗并没有获得有显著意义的结果。二是药物长时间使用后产生耐药 性，导致治疗失败。其原因目前认为主要是：(1)由于肿瘤血管生成由多条途径调控，仅阻 断其中一条途径，不足以破坏整个肿瘤的血管系统。这也是成为发展多靶点激酶抑制剂的依 据：(2)药物引起血液供应减少后，肿瘤组织内的低氧将导致其它促血管因子的释放，抵消 药物抗血管生成作用。(3)肿瘤血液供应的减少，可能导致转运到肿瘤组织内的化疗药物浓 度减少，抵消与化疗药物合用的疗效。 对于抗肿瘤血管生成药物应用中出现的问题有可能从以下方面解决：(1)根据调控肿瘤 制VEGFR2，但即使是一个分子同时作用于多个靶点的药物也面临着off target引起的毒性 Evaluation 增加：(2)建立评价抗肿瘤血管生成治疗的临床方法，目前采用的TheResponse Criteria哩nSolidTumor(RECIST)方法主要测定肿瘤体积的大小，而抗肿瘤血管生成药物 往往增加肿瘤中心部位的坏死，但肿瘤体积不一定缩小。血液中生长因子甚至内皮细胞的测 定等生物标记等检测结果也没有决定性意义。最重要的评价指标是抗肿瘤血管生成治疗后， 直接监测肿瘤血管的变化。例如，用微泡(Microbubble)超声造影方法可以显影肿瘤血管， 以有效鉴别药物的疗效。 虽然抗肿瘤血管生成治疗能中度改善病人生存时间，但这些药物是在一线甚至二线药物 10 应用无效后才开始应用。抗肿瘤血管生成治疗仍然是目前肿瘤治疗中最有效的靶点之一。 个体化用药进展及其临床应用 黄民 (中山大学临床药理研究所，中山大学药学院药物代谢与药动学实验室，广东广州510006) 临床用药追求的最高境界是在产生最大治疗效应的同时减少或者避免不良反应的发生。 近年来，随着医学相关科学的发展，特别是血药浓度监测和基因检测技术手段的提高，“个 体化治疗”(PersonalizedMedicines)从梦想慢慢变为现实。 I临床个体化用药从最早是凭借医生临床用药经验，到根据血药浓度调整给药方案，再到 现在结合个体携带的遗传信息，为个体“量身定做”个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模 式，是药物基因组学发展为临床治疗带来的一场革命。 本文结合我们自己的研究工作，分以下几个部分来介绍相关领域的一些进展：