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强直性脊柱炎的遗传学研究进展 卫生部老年医学研究所朱小泉唐雷 中国科学院遗传与发育生物学研究所孙亮 中国科学院研究生院杨泽 强直性脊柱炎(Ankylosing 4—10：1。病变常首先发生于骶髂关节，少数重症患者出现整个脊柱强直。此外，部分患者伴不同程度的髋关节、眼、 肺、心血管、肾等脊柱外病变。AS在白种人群中的发病率约为1％一3％，我国As患病率约为0．2—0．6％，其中60％ 以上的患者伴有髋关节受累，致使20％以上As患者残废。炎症主要累关节囊、肌腱和韧带的骨附着点，导致局部关节 粘连强直，活动受限。临床上至今尚缺乏显著缓解和控制疾病发展的药物。As属多基因疾病，具有明显的遗传倾向， 虽然通常认为遗传与免疫因素在As发病中起主导作用，但确切的病因和发病机制仍不清楚。本文将对AS的易感基 因研究进展进行综述。并对今后的研究提出展望。 1 MHC基因与AS 主要组织相容性复合体(MajorHistocompatibilityComplex，MHC)是一类在排斥反应中起主要作用的基因，它由多 个功能相关的基因座组成。人的MHC通常称为人类白细胞抗原(HumanLeukocyte Antigen，HLA)基因。在人类，MHC 定位于染色体6#1．3，传统上分为i、ii、III类，其中I、II类基因产物递呈抗原，激活T细胞，调控特异性的免疫应答。 ⅡI类基因位于I、II类基因之间，由多个免疫功能相关基因组成。大量的研究报道MHC与As、多发性硬化、类风湿性 关节炎以及胰岛素依赖型糖尿病等多种自身免疫性疾病的发生有密切关系，下面分别综述这3类基因与AS发生的易 感性。 1．IHLA一1327 HLA—B27位于人MHCI类B基因座，其编码的MHC分子向CD8+TC细胞递呈抗 —B第2和第3外显子的核苷酸替换。B27主要编码MHCI类分子的抗原结合沟槽，亚型的多态性表 现为抗原肽结合沟巢的氨基酸组成差异。 B27及其亚型在不同的人群中的分布有明显差异。高加索人群中的分布频率约为3％，中国大陆 人群中为2—7％，中国台湾原住民中为9．2％，马来西亚人群中为3．99％，西班牙加利西亚省中为9． 牙正常人群中。2001年6个亚洲不同的人群中研究发现两种新的亚型，B水2714和B术2715。 大量的关联研究和家系连锁分析显示HLA—B27基因与AS的发生有密切关系，约95％的AS患 者表现为B27阳性。我们在南北方汉族AS患者中的研究结果也支持这一数据。虽然B27似乎与AS 的发生强关联，但是目前的研究尚未得出与疾病发病有明显关系的亚型。近来的流行病学研究显示 和B木2708只见于正常对照组中，此结果提示这两个亚型可能是AS发生的保护因素。2004年阎小 萍等人对141名中国北方AS患者进行B27分型，结果显示B木2704是主要的亚型。 虽然大量研究表明B27能增强AS的发生易感性，但是其在AS发病机制中的作用仍然不清楚。 然而HLA—B27的转基因鼠产生与人AS相似的病理表现，直接提示HLA—B27参与了疾病的发生。 近年的研究表明HLA—B27可能作为一种致关节肽引发AS。几个独立的实验结果支持这一假说。 链，此结果提示B27可能以自身抗原的形式激活T淋巴细胞。(2)两个研究证实，B27分子的Ot重链 能在缺失轻链?微球蛋白时，通过的半胱氨酸形成同源二聚体，并能与AS患者T、B淋巴细胞表面的 结构能被T淋巴细胞识别。 一128— 1．2HLA—B60 差异，这一研究结果后来在高加索人群和亚洲人群中得到证实。2002年WeiJC等报道在B27阴性的 中国台湾人群中，B60可能增加As的发生的易感性(P0．001)。1996年BrownMA等在英国白种 提示B60很可能是AS的易感基因之一或一个与疾病易感基因紧密连锁的标记位点。 1．3HLA—DRBl 英国人和法国人的家系及病例一对照研究均显示HLA—B27一DRB!单体型与 AS的发生相关。2000年，Orchard Cassette MajorHistocompati