流行性感冒病毒对神经氨酸酶抑制剂的耐药性和其机制研究进展.pdfVIP

· 502· ·综述· 流行性感冒病毒对神经氨酸酶抑制剂的 耐药性及其机制研究进展 杨晓花 高燕 病毒性流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的急性 与相邻寡糖基之间的a一糖苷键，切除唾液酸，破坏血凝素 呼吸道传染病。每年流行的季节性流感和新发流感严重 识别受体，协助子代病毒颗粒从感染细胞表面释放，并且 威胁人类健康，是全球性的公共卫生问题，也是我国重点 可以防止病毒聚集。此外，NA能水解气道上皮细胞黏膜 预防与控制的病毒性传染性疾病[1]。抗流感病毒药物在 的唾液酸，促进病毒颗粒在呼吸道黏液中扩散，利于其在 防治流感中发挥越来越重要的作用，我国2011年流感诊治黏膜表面播散，增强病毒感染能力[6]。NAI的作用机制是 h 指南推荐，对于实验室流感病毒检测阳性病例在发病48 阻止甲、乙型流感病毒从被感染细胞释放，入侵邻近细胞， 内给予抗流感病毒药物治疗[2]。但流感病毒耐药突变株 减少病毒在体内的复制。NAI属于一种唾液酸类似物，能 的不断出现，影响抗病毒药物的疗效，并可能影响病情的 与流感病毒NA活性中心保守残基端的不同部位特异结 inhibitor，合，与NA的底物(唾液酸残基)可逆性竞争结合NA，造成 进展。现就神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase NAI)的耐药性及其机制研究作一综述。 酶功能失活，阻断流感病毒NA对末端唾液酸残基的裂 一、NAI 解，从而抑制病毒颗粒从感染细胞释放以及在呼吸道黏膜 1．抗流感病毒药物在我国的使用情况：目前f临床应用 的播散[7]。扎那米韦的4位胍基的2个N末端分别与NA 的抗流感病毒药物包括两类：M2离子通道阻滞剂和神经 氨酸酶抑制剂。M2通道阻滞剂，如金刚烷胺、金刚乙胺， 可逆性竞争的抑制剂[7]。奥司他韦的3一戊氧基亲脂侧链 仅对甲型流感病毒有抑制作用，由于其在体内、外迅速产 与流感病毒NA活性中心结合。帕那米韦是一个带有胍 生耐药，并出现交叉耐药株以及有神经毒性，目前国外已 基和亲脂链的环戊烷。由于丙型流感病毒缺乏真正的 不推荐在流感患者中单独使用[3]。我国自2011年以来，几NA，所以，NAI对丙型流感病毒感染无抑制作用。 乎所有季节性流感，包括甲型H3N2、甲型H1N1和新甲型二、耐药株的流行病学 H1N1流感病毒均对烷胺类药物耐药[4]。而NAI抗病毒1．耐NAI病毒株：流感病毒在宿主免疫压力下不断 治疗耐受性好，安全有效。我国的流感病毒分离株对NAI 发生变异，但在特殊功能区，如NA催化活性中心和血凝 的敏感性较高，因此，NAI是目前临床抗流感病毒药物的 素连接受体，则存在保守位点[8]。甲型和乙型流感病毒 一线用药[4]。在我国已经上市的NAI有奥司他韦 224、Glu (Oseltamivir，G$4104，Tamiflu)，扎那米韦(Zanamivir)已119、天冬氨酸(Asp)151、Arg152、Asp198、Arg 276、Glu 经完成Ⅲ期临床试验[5]，在日本等部分国家被批准使用的 227、Asp243、组氨酸(His)274、Glu277、Arg292、 425，以及连接唾液酸位 帕那米韦(Peramivir)和那尼纳米韦(Laninamivir)还未在Asp330、赖氨酸(Lys)350和Glu 我国上市。 点周边的氨基酸：酪氨酸(Tyr)121(在N1和乙型流感病 2．NAI的作用机制：神经氨酸酶(neuraminidase， NA)和血凝素是流感病毒包膜表面的糖蛋白，血凝素与宿 与M2离子通道阻滞剂相比，流感病毒对NAI