重组人血清白蛋白／粒细胞刺激因子融合蛋白的药效学、药理学和毒理学研究.pdfVIP

国医药生物技术 2012年8月第7卷第4期 ChinMedBiotechnol，August2012，VoI．7，No．4 241 DOI：tO．3969／cmba．jissn．1673-713X．2012．04．001 · 论 著 · 重组人血清 白蛋 白／粒细胞刺激因子 融合蛋 白的药效学、药理学和毒理学研究 富岩 ，尹丽莉 ，顾静 良，马宪梅，左从林，于在林 【摘要】 结论 rHSA／GCSF融合蛋 白每 4天给药 1次，对放、化 目的 对重组人血清 白蛋 白／粒细胞刺激 因子融合蛋 白 疗所致的动物外周血 白细胞减少症具有治疗作用，与市售常 (rHSA／GCSF)开展药效学、药理学和毒理学动物评价研 规 rhGCSF每天注射 1次相 比具有长效作用。所获得的大 究，以确认其安全性和有效性。 量药效学、药代动力学、毒理学、毒代动力学的试验数据可 方法 ①对 rHSA／GCSF开展的药效学研究内容主要有： 供正在开展的临床试验研究参考，并具有很好的指导意义。 以恒河猴骨髓细胞为研究系统，在体外条件下培养骨髓粒细 【关键词】 血清白蛋白； 粒细胞集落刺激因子； 药 胞一巨噬细胞集落 (CFU．GM)，计数不同浓度的 rHSA／GCSF 理学； 毒理学； 融合蛋 白 对 CFU—GM 数 的影响的体外药效学评价 ；以小 鼠 。。Coy WWW,Crtlbpnetcn 中国医药生物技拳 2012,74《1：241—256 照射、氟尿嘧啶注射液所致的鼠白细胞低下和对 。Coy射 线照射致食蟹猴白细胞低下的治疗作用。②药理学研究观察 重组人粒细胞集落刺激因子 (recombinanthuman 了 rHSA／GCSF对小鼠中枢神经系统和狗呼吸及心血管系 granulocytecolony—stimulatingfactor，rhG—CSF)的 统功能的影响。③毒理学研究考察了 rHSA／GCSF静脉和 应用 已成为肿瘤 治疗 的重要支持手 段之一 。 皮下给予小 鼠、食蟹猴的急性毒性反应 ，以及长期和反复给 rhG—CSF可 以减少化疗后中性粒细胞减少性发热 药对大 鼠和食蟹猴的安全性做出评价。④ rHSA／GCSF 的 的发生率，从而降低医疗费用，改善患者的生活质 药代 ／毒代试验则是对 坦I-rHSA／GCSF不 同剂量单次皮下 量 。同时 rhG．CSF 的应用不仅可以保证常规化疗 注射给予小 鼠、大 鼠后 ，rHSA／GCSF在各器官的分布、总 如期足量进行，而且使患者能耐受提高剂量强度的 放射性和 TCA 沉淀放射性的动力学参数测定，以及对不同 化疗或剂量密集性化疗，还用于高剂量化疗联合 自 剂量 rHSA／GCSF连续给药食蟹猴后的血浆药物浓度及代 体造血干细胞移植的干细胞动员与移植后造血重 谢动力学参数开展了考察。 建，从而保证甚至提高化疗的疗效 j【J。作为一种蛋 白质类药物，rhG—CSF 的半衰期短，需要每 曰注射 结果 ① rHSA／GCSF可以使骨髓的粒 白细胞系 (粒系) 1～2次，给治疗带来了不便。人血清 白蛋 白(HSA) 增生活跃，骨髓粒系造血细胞及成熟中性粒细胞均明显增 结构稳定，它在血管和血管外循环中分布较广，半 多；对氟尿嘧啶所致小鼠白细胞减少症有明显的治疗作用， 衰期较长，是血液中重要的运输载体，因此也成为 在使用化疗药早期，可以减缓 白细胞的降低，特别是可以使 改善药物半衰期的载体蛋白。重组人血清白蛋白／粒 粒 白细胞提前恢复到正常水平；rHSA／GCSF可显著缩短食