昔布类药物临床药学新进展.pdfVIP

2008簟6卷簟5期 Clinical MedicationJoumal 童塞诬说～一一～…一 ．．05．．0001．．05 文章编号：1672—3384(2008) 昔布类药物临床药学新进展 【作 者】 郭宗儒1 王汝龙2 1中国医学科学院药物研究所 (北京100050) 2首都医科大学附属北京友谊医院 (北京100050) 【摘 要】 系， 讨论这类抑制剂的作用特征， 并由此提出研制新型抗炎药物的设想。 【关键词】 环氧酶： 非甾体抗炎药：昔布类药物 【中图分类号】 R971．1 【文献标识码】 B 环氧酶(COX)的作用是催化花生四烯酸生成PGI：，PGI：具有舒张血管、降低血压和抑制 (AA)生成一系列前列腺素和血栓素反应的重要 酶系。在COX作用下，AA转变成前列腺前体构成性COX-2负责血液循环中PGl2的生成，而诱 PGH：，后者进一步转化成前列腺素PGD：，PGE：， 导性COx-2与炎症和发热相关[6]。 PGFh，PGl2和血栓素A2。其中PGE2和PGl2具另一方面，血小板中只有COX-1，催化生成 有保护胃黏膜和维持肾脏对体液的调节作用。炎 PGH：，后经血栓素合成酶转变成血栓素A： 症细胞也产生PGE：，致敏疼痛中枢末梢，增加血 (TXA：)，后者有引发血小板聚集、凝血和收缩血 流引起组织红肿等炎症。抑制COX催化产生前列 腺素是非甾体抗炎药的共同作用机理…。 化由PGH：为前体生成的，自血管壁释放出来，有 篓：箨氧酶{翱多I：氧酶{檑互制约面并番翟薹薹薹嚣 抑制血小板聚集和扩张血管作用。在正常情况下， 具有舒张血管和阻止血栓形成作用的PGI：与收缩 1990年在炎症细胞中发现COX-2[2]，人们认 为是在炎症细胞中产生的诱导性酶。COX-1是构 血管引发血栓形成的TXA：相互制约，维持体内的 成性酶，维持正常生理功能。传统的非甾体抗炎 平衡，图1是该过程的示意图。倘若抑制了PGI： 药(NSAIDs)同时抑制COX-1和COX-2，而且大的生成而不降低TXA：水平，会导致血栓的形成j。 都对COX—l抑制更强。由于减少了PGE：等前列 临床试验证明，塞来昔布等COX-2抑制剂 腺素的形成，以致在发挥抗炎作用的同时，引起 的胃肠道副作用都较小，在治疗剂量下，对 COX一1不抑制或较少的抑制是胃肠道副作用小 胃肠道损伤【31，这是NSAIDs重要的毒副作用， 也是研制COX．2抑制剂的主要原因。 的原因悼J。 当初认为，COX-1和COX-2分别是有利和有 害性酶，“泾渭分明”，因而高选择性地抑制COX一 长时间高选择性地抑制COX-2，会阻止PGI： 2必然是无消化道不良反应的优良抗炎药。塞来 的合成，降低血液循环中的PGI：水平，因而增加 昔布和罗非昔布等选择性COX-2抑制剂就是在这 了发生血栓的危险，也会因抑制肾脏COX-2活 种背景下研制成功的新型抗炎药。 性，引起体液的失衡而水肿。研究发现COX-2选 其实，COX-2并非只是诱导性酶，它也是构 择性抑制剂的主要副作用有：诱导血栓形成，对 成性酶，履行正常的生理功能，例如在内皮细胞 心血管系统造成不良影响，诱导肾衰，延迟溃疡 中催化生成的PGH：，进而被前列环素合成酶催化 的愈合，影响排卵和分娩等一J01。 。。一。．．