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来氟米特的合成.pdf
中国医药工业杂志 Ch inese Journal of Pharm aceuticals 2001, 32 (2) ·49 ·
工艺研究
文章编号:(2001)
来氟米特的合成
1 2 1 1 1
沈敬山 , 王 斌 , 李剑峰 , 雷厉军 , 嵇汝运
( 1. 中国科学院上海药物研究所, 上海 200031; 2. 昆山双鹤药业有限责任公司研究所, 江苏昆山 215315)
摘要: 以价廉易得的乙酰乙酸乙酯为起始原料, 缩合、环合后中间产物 3 不分离, 水解得到 68% 的 5甲基4异 唑
甲酸, 经氯化、纯化后与对三氟甲基苯胺反应得到来氟米特, 两步收率 60. 8% , 总收率 41% 。操作简便, 反应副产物
少。
关键词: 来氟米特; 类风湿性关节炎; 合成
+
中图分类号: R 971 . 1 文献标识码: A
来氟米特( , 1) 的化学名为 5甲基 [ 1 ]
leflunom ide 是通过抑制嘧啶核苷酸的生物合成来完成的 , 是
( ) [ 2 ]
N 对三氟 甲基苯基 4异 唑 甲酰胺, 由德 国 第一个获准用于该适应证的口服药物。另据文献
Hoechest M arion Rou ssel 公司开发, 1998 年在美国 报道, 1 还具有抗癌作用, 有可能发展为新型的抗癌
首次上市。它具有免疫抑制和抗炎作用, 是用于治疗 药, 从而引起了广泛的关注。
类风湿性关节炎(RA ) 的靶向特效药, 主要生理作用 [ 2～ 5 ] ( )
文献报道 1 的合成路线主要有 3 条 图 1 。
图 1 1 的主要合成路线
路线 和 中, 原料 7 和 8 需另行制备, 而且对 酯、醋酐、原甲酸三乙酯为原料, 中间产物 3 不分离,
( ) ( )
三氟甲基苯胺 6 价格昂贵, 若作为起始原料则单耗 得到收率 68% 的 5甲基4异 唑甲酸 4 , 4 经氯
太大。我们选择路线 , 即以价廉易得的乙酰乙酸乙 化后再分馏纯化, 与 6 反应合成成品 1, 两步收率
60. 8% 。该法操作简便, 反应副产物少。由乙酰乙酸
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