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非达司他的合成新方法.pdf
2011 年第31 卷 有 机 化 学 Vol. 31, 2011
第8 期, 1262～1265 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 8, 1262～1265
·研究简报·
非达司他的合成新方法
a a a a *,a,b
吴成龙 黄志雄 桑志培 周鸣强 邓 勇
(a 四川大学华西药学院药物化学系 成都 610041)
(b 四川大学华西药学院靶向药物及释药系统教育部重点实验室 成都 610041)
摘要 发展一条醛糖还原酶抑制剂非达司他的新合成方法, 以价廉、易得的N-苯基马来酰亚胺和对氟苯酚为原料, 在
碱催化下经 Oxo-Michael 加成反应、水解、(S)-α-苯乙胺拆分、Friedel-Crafts 酰化反应得(S)-6-氟-3,4-二氢-4-氧-2H-1-
苯并吡喃-2-羧酸, 进一步经 Bucherer-Bergs 乙内酰脲化反应和氯化 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4- 甲基吗啉盐
(DMT-MM)作用下的酰胺化反应得目标物, 7 步反应总收率22.4%. 所有中间体和目标物经1H NMR, 13C NMR, HRMS
及比旋光度确证并与文献值比较. 该方法原料易得、反应条件温和, 操作简便, 收率良好, 产物分离纯化容易, 适合大
规模制备非达司他.
关键词 醛糖还原酶抑制剂; 非达司他; (S)-2-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸; (S)-6-氟-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸;
合成
A Novel Synthesis of Fidarestat
Wu, Chenglonga Huang, Zhixionga Shang, Zhipeia Zhou, Mingqianga Deng, Yong*,a,b
a
( Department of Medicinal Chemistry, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041)
b
( Key Laboratory of Drug Targeting and Drug Delivery System, Ministry of Education, West China School of Pharmacy,
Sichuan University, Chengdu 610041)
Abstract A novel method for synthesis of fidarestat, an aldose reductase inhibitor, was developed. The key
intermediate (S)-6-fluoro-3,4-dihydro-4-oxo-
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