PPARα、γ、δ三靶点激动剂设计、虚拟筛选及分子动力学模拟研究.pdfVIP

第17卷1期 天 津医科大学学报 V01．17．N0．1 JournalofTianjinMedicalUniversity Mar．2Ol】 文章编号 1006—8147(2011)01—0001—05 论 著 PPARc~、、三靶点激动剂设计、虚拟筛选及 分子动力学模拟研究 刘旭圆 ’，徐为人 ，程先超 ，王润玲 (1．天津医科大学药学院，天津 300070；2．天津药物研究院分子设计和药物发现重点实验室，天津 300193) 摘要 目的：设计并筛选过氧化物酶体增殖物激活受体 d、 8(PPARc~、 8)三靶点激动剂，探讨其与三靶点相互作用情况。方 法：根据 PPARa、、8三靶点激动剂2D药效团特征设计一系列小分子；通过分子对接方法对其进行虚拟筛选；应用分子动力学 方法模拟其与PPARc~、^y、8的相互作用。结果：设计得到一系列苯氧乙酸类衍生物作为PPARa、 8三靶点激动剂；对接结果表 明通过柔性的连接基团连接一个芳香基 团的苯氧乙酸类衍生物可以与PPARa、、8活性位点良好结合；分子动力学结果表明模 拟过程中受体与激动剂复合物体系是稳定的，苯氧 乙酸类衍生物可以在 PPAR配体结合位点灵活波动并与受体 AF一2螺旋周 期性地形成氢键，使AF一2螺旋稳定于激活构象从而引导协同因子与受体结合来激动受体启动转录过程。结论：通过柔性连接 基 团连接一个芳香基 团的苯氧 乙酸类衍生物可以作为PPARc~、^y、6三靶点激动剂 关键词 过氧化物酶体增殖物激活受体；激动剂；设计；虚拟筛选；分子动力学 中图分类号 R91 文献标识码 A Design，virtualscreeningandmoleculardynamicssimulationsofperoxisomeproliferatoractivatedreceptor ，Y， panagonists LIUXu-yuan，XUWei-ren，CHENG Xian—than，WANGRun—ling (1．SchoolofPharmacy，TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China；2．KeyLabofMolecularDesignandDrugDiscovery，Tianjin InstituteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China) Abstract Objective：Todesignandscreentheperoxisomeprolifcratoractivatedreceptor ，1，，8(PPAR ，，8)panagonistsandinves— tigatetheinteractionbetweentheagonistsandreceptors．Methods：A kindofsmallmoleculesweredesignedbasedonthe2D pharnm— cophoficfeaturesofPPARpanagonists；virtualscreeningofthedesignedmoleculeswascarriedOUtthroughmoleculardocking；theinter— actionbetweendesignednmleculesandthePPARswasperformedbyusingmoleculardwaamicssimulations．Results：Phenoxyacetic acidderivativesweredesignedasPPARpanagonists．Dockingresultsshowedthatphenoxyaceticacidderivativeswithanaromatictail group1． inkedbyaflexiblespacerwerefoundtodockwellintheactivesitesofPPARs．Moleculardynamicssimulationsrevealedthatthe receptor—agonistcomplexesremainedstableduringthesimulations．Phenoxyaceticacidd