新型降胆固醇药物依折麦布的合成工艺研究进展.pdfVIP

Tec … n 目的：通过分析已有依折麦布的合成方法，找到适合于工业化的合成路线 方法：对合戍路线进行总结 结果与结论：方 法二路线 原料他宜易纾，条件温和，后处理简单迎枷适于工业化生产 新型降胆固醇药物依折麦布的合成工艺研究进展 ● 文／谭祖磊 血 清总胆 固~ (TotaIcholesterol， 多学者的兴趣 ，有许多合成方面的 依 喜 三 TC)、低 密度 月旨蛋 白胆 固醇 (Low 文献和 专 利对 其进 行 了详细 的报 和默克 (Merck)共同研 发的一种 density lipoprotein—cholesterol， 道 ，本文就依折麦布的合成路线进 新 型抑 制胆 固醇吸 收 的降血 脂 药 LDL—C)、甘油 三醋 (Triglyceride， 行 了综述。 物…。该 药品于2002年底被美国食 TG)的水平 ，升高其高密度酷蛋 白 通过对依折麦布 的结构分析 ， 品药物管理局 F《DA)批准在德 国和 胆 固醇 (highdensitylipoprotein- 我们发现该化合物含有三个手性中 美国上市 ，商品名 为ezetrol(益识 cholesterol，HDL—C)的水平 。病 心和一个 13一内酰胺环 ，该 化合物 纯)，并于2007年在 中国上市。 人耐受情况 良好 ，对重度高脂血 合成 的难 点在于三个手性 中心立 依折麦布 (Ezetimibe)化学名 为 症 、遗传性或药源性高脂血症等患 体 化学的控制和 13一内酰胺环 的构 1一(4一氟苯基 卜3(R)一(3一(4一氟苯 者 可 与他 汀类 药物联 合 应用 ，对 建。 目前文献和专利报道 的将羰基 基一3(S)一羟丙基 卜4(S)一(4一羟苯 轻、中度的高脂血症患者 ，可以单 还原得到具有S构型羟基 的化合物 基一2一丙 内酰胺 ，CAS：163222— 用Ezetimibe进行治疗 ，Ezetimibe 有 以下 四种方法 ，金属催 化法、 33—1，分子式为C24H21F2N03， 与他汀类药物联合应用时可 同时抑 生物催化法、(一)一二异松蒎基氯硼 本品为 白色 晶状 粉 末 ，其结 构 式 制胆 固醇的外源性和 内源性代谢途 烷 ((一)一DIP—CI)还 原法、 (R)一2一甲 如 图1中化合 物9所 示 。 易溶于 乙 径 ，体 内胆固醇水平能够得到很好 基一CBS一恶唑硼烷 ((R)一MeCBS)和 醇、甲醇和丙酮 ，几乎不溶于水 ， 的控制。临床 实验表明依折麦布和 硼烷 (BH3)还原法 ，由于考 虑到工 熔点 ：155DC～157oC，常温下 稳 他汀类联合用药在降脂及达到治疗 艺可操作性和原料成本 ，现有的合 定 ，是高纯化、高选择性 的胆 固醇 目标水平上比他汀类药物单～用药 成路线普遍采用 (R)一MeCBS作为 吸收抑制剂药物 ，属于 B一内酰 胺 更为安全 、有效 。 手性还原剂 来还原羰 基获得S构型 族化合物 ，是 目前成功开发 的第一 自2002年上市 以来 ，依折麦 羟基化合物 中间体 。而对 于 8一内 个单环 B一内酰 类胆 固醇 吸收抑 制 布 的市场 占有率和销售额呈现 了 酰胺环的构建 ，现有的文献和专利 剂 。 的强劲增长态 势 ，从2003年4．71 报道 的也有 以下 四种 方法 ：(1)用 依 折麦布 (Ezetimibe)作 为 亿 美元增 长到2007的12亿 美元之 N．O一双 三 甲硅基 乙酰 胺 (BSA)和 新型胆 国醇吸收抑制剂 ，主要用于 多 ，到2O1O年其全球销售额更是 四丁基 氟化铵 (TBAF)关环 法 ；(2) 降低 人体 胆 固醇 的含 量 ，既可 单 达 到 了23亿 美 元 ，为公 司带来 了 用二异丙基胺基锂 (LDA)~B氯化锂