仿制药晶型研究的思考.docVIP

仿制药晶型研究的思考 一、晶型研究的重要性 在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。 1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。 2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。 三、晶型的测定方法 药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。 1、粉末X-衍射（XRPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的首选方法。 X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。  2IR）：结构相同但晶型不同的药物其红外光谱在某些区域可能存在一定的差异，因此比较药物的IR 可以用于区分药物的晶型，但应注意在研磨、压片时可能会发生药物晶型的改变。 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。 ??? 红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。3、熔点（Melt point，mp）：结构相同但不同晶型的药物其熔点可能存在一定的差异，熔点也可以用于晶型研究。除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。 部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。4、热分析：用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，并作为鉴别和纯度检查的方法。晶型不同的药物其热分析图谱有一定的差异，常用的方法有差示扫描量热法（DSC）和差热分析法（DTA）等。 不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，