ATP合成下降在β细胞胰岛素分泌障碍中的作用.pdfVIP

·小专论· ATP合成下降在13细胞胰岛素 分泌障碍中的作用木 李 晶 张 园 管又飞 杨吉眷A (北京大学医学部生理学与病理生理学系北京大学糖尿病中心，北京100191) 摘要 胰岛B细胞胰岛素分泌过程是受多种因素协调精确控制的，ATP合成酶在这一调控网络中 起着重要作用。高糖、高脂及炎症细胞因子，通过不同的信号通路，引起线粒体膜电位改变及／或 ATP合成酶核心亚基表达下降，导致ATP合成速率下降，是p胰岛素分泌障碍发生的共同核心环 节，在2型糖尿病病理生理过程中起了关键性作用。糖尿病动物胰岛B细胞内的ATP含量较正常 B细胞明显降低，而上调2型糖尿病患者胰岛细胞ATP合成酶B亚基表达能提高ATP合成速率， 及过氧化物酶体增殖物激活受体1(PPAR一^y)能通过调控』册合成酶B亚基表达或活性提高细胞 ATP合成速率，这为改善B细胞功能障碍提供了新的思路和信息。 关键词B细胞功能障碍；胰岛素分泌损伤；ATP合成酶；ATP合成 中图分类号R58 胰岛素是机体最重要的激素之一，它可以调节 岛素分泌甚至被抑制。这些研究揭示GK可能并不 机体的血糖稳态、促进合成代谢、调节细胞的增殖分 是B细胞胰岛素分泌过程中的唯一限速酶，胰岛素 化和生长发育。作为唯一的胰岛素分泌细胞，胰腺 分泌调控过程中还有其他限速酶参与(Wang等． 胰岛B细胞的胰岛素分泌受到营养物质、神经递质 1997)。随后，进一步的研究发现B细胞在各种代 和激素等多重因素的精确调控。通常情况下，胰岛 谢分子刺激下的最大胰岛素分泌量是由线粒体决定 细胞在整个胰腺中的比例不超过l％。每个胰岛平 的‘¨。 二、ATP合成酶也是控制胰岛素分泌过程的限 均由2000～3000个细胞组成，其中70％～80％为 分泌胰岛素的B细胞，10％一15％为分泌胰高血糖速酶 素的理细胞，其余为其它分泌型细胞及导管细胞。 time PCR)及蛋白印迹(Westernblot)等技 一、葡萄糖激酶在胰岛素分泌中的重要作用 PCR(real 术手段发现亮氨酸能够以代谢相关的途径上调胰岛 转运进B细胞的葡萄糖被葡萄糖激酶(glueoki- p细胞ATP合成酶p亚基(基因芯片没有发现ATP nase，GK)磷酸化后经糖酵解及三羧酸循环降解产 生ATP的过程在整个胰岛素分泌调控中起着至关 合成酶的其它亚基的表达受亮氨酸调控)及GK的 mM，且不 表达，这两个关键代谢酶表达的上调显著提高大鼠 重要的作用。由于GK的Km值约为10 受产物葡萄糖6磷酸的抑制，因此其活性能在生理 胰岛及B细胞系的ATP含量与葡萄糖反应性胰岛 素分泌量达300％以上【2一J。此外，亮氨酸上调2型 血糖范围内随血浆葡萄糖浓度的增加而增强，根据 机体需要控制葡萄糖代谢刺激胰岛素分泌。长期以 达能逆转损伤的葡萄糖反应性胰岛素分泌功 来，人们一直认为GK是胰岛素分泌过程中最重要 能[23】。由于ATP合成酶是线粒体呼吸链中控制 和唯一的限速酶(rate—limitingenzyme)。在人类， V)，其利用线粒体膜 ATP合