nm23基因在胚胎发育中的作用.docVIP

　　nm23基因首先作为肿瘤转移抑制基因被发现，当今已成为肿瘤转移的研究热点之一。肿瘤转移与分化程度密切相关，涉及许多生物学过程，如细胞间的解离、细胞外基质的粘连、细胞的移动和浸润等。这些生物学过程与胚胎发育、组织器官形成中的许多细胞分化过程极为相似。因此，有研究表明，nm23基因不仅仅执行肿瘤转移抑制功能，它在胚胎发育分化过程中亦起重要作用。本文就其在胚胎发育分化过程中的作用综述如下。 　　1 nm23基因家族 　　 nm23（nonmetatasis23，nm23）基因是Steeg等在1988年用消减杂交法从不同转移潜能的鼠黑色素瘤K-1735细胞株中克隆到的一种有抑制肿瘤转移作用的基因 ［1］ 。它在低转移细胞株中的表达强度是高转移细胞株中的10倍，因此被确定为候选的肿瘤转移抑制基因。目前已知该基因家族有8个成员，命名从nm23-H1～nm23-H8。以nm23-H1和nm23-H2研究较多，两型都定位在17号染色体长臂近着丝点处〔17q21～22〕，靠近p53基因座位，是卵巢肿瘤和其它肿瘤形成的基因定位及易发生等位基因杂合性缺失的热点区域，分别编码18.5KD和17KD的两种蛋白，且两型的同源性达88%。小鼠与人类nm23基因具有高度的同源性，其两亚型分别称为nm23-M1（与人的nm23-H1的同源性为95%）和nm23-M2（与人的nm23-H2同源性则高达98%） ［2］ 。 　　2 nm23基因与肿瘤转移 　　有研究表明，nm23基因的抑瘤作用具有组织特异性:在一些肿瘤，如乳腺癌、肝癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌等，nm23的蛋白表达与肿瘤转移及临床预后不良呈负相关，其基因缺失与肿瘤转移密切相关，显示了它作为肿瘤转移抑制基因的特性;而在另一些肿瘤，如肺癌、前列腺癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、骨肿瘤、子宫内膜癌等，nm23基因的表达水平、缺失与肿瘤转移似乎无关，但却与肿瘤分化、增生和进展有关;甚至在一些肿瘤，如神经母细胞癌，当其恶化或转移时，nm23的表达量反而增高，似乎其表达水平增 高与癌细胞增生相关 ［3］ 。这些结果说明nm23基因不仅作为一个肿瘤转移抑制基因而起作用，尚还有更多的其它生物学功能。 　　3 nm23的作用机理及功能 　　nm23蛋白与两类蛋白高度同源 ［4］ :一类是果蝇的Awd蛋白。人的nm23蛋白与Awd蛋白的氨基酸序列有77%～78%是相同的，Awd蛋白在果蝇胚胎发育上起重要调节作用，如Awd基因突变或表达降低，将导致果蝇的许多组织器官的畸形分化和翅盘细胞的死亡。据此推测nm23蛋白可能是正常组织发育所必须的，如果nm23蛋白失活或减少将导致一种有利于畸形分化和肿瘤转移的紊乱状态。另一类就是二磷酸核苷激酶（NDPK）。nm23蛋白显示有NDPK活性，因此很可能通过与NDPK一致或相似的途径在调节细胞信号传导、细胞分化等过程中发挥作用。 　　二磷酸核苷激酶（NDPK）是细胞中普遍存在的一种多功能同质酶家族，主要分布于胞浆和质膜上，功能涉及依赖NTP（三磷酸核苷）的细胞活动过程。NDPK通过催化这一反应影响微管聚合、纺锤体形成并调节细胞运动 ［5］ 。其异常一方面引起细胞染色体非整倍体畸变而破坏细胞正常形态结构及促进肿瘤发生，另一方面通过影响细胞骨架对细胞信号反应的改变，引起细胞运动而参与浸润转移 ［4，6］ 。Daberna等人 ［7］ 证明NDPK影响G蛋白的第二信使作用，使信号无法由细胞外传至细胞内，引起细胞生长紊乱而影响细胞正常发育。此外，由于nm23蛋白含有GRD序列（Arg-Gly-Asp GRD），提示是整合素家族配体。整合素作为细胞粘附分子的一大家族，能识别GRD序列，介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质的粘附，参与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的跨膜信号转导过程，在细胞生长、分化、形成连接和维持极性方面起着重要作用 ［8］ 。由此可见，nm23基因的表达产物nm23/NDPK与肿瘤的发生、发展、浸润相关，并能影响细胞的分化发育。 　　人类红细胞NDPK由两条多肽链组成 ［9］ ，其中A链与nm23-H1编码的氨基酸顺序一致，其mRNA水平与癌细胞转移关系更为密切;B链与nm23-H2编码的氨基酸顺序一致，其基因产物是一种转录因子，能激活c-myc基因 ［10～12］ ，因其序列的亮氨酸拉链结构与控制c-myc转录的嘌呤结合因子（purine binding factor，PuF）一致，能识别c-myc基因上游一段对核酸酶高敏的转录调控序列（nuclease-hypersensitive elˉement，NHE）而激活c-myc癌基因。c-myc基因编码核内DNA结合蛋白，有直接调节其它基因转录的作用，同时，正常的c-myc基因有多种生物学功能，其中可能参与调节细胞