Q5d细胞基质的质量要求.pdfVIP

用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴 定 1．前言 1．1 目的 本指导原则的目的是对用于生产生物技术产品及生物制品的人和动物细胞系和微生物 细胞系以及为用于生产的细胞库的制备和鉴定建立标准提供指导。该文件还提供了在这些领 域里申请产品上市应上报哪些资料的建议。 1．2 基本原理 在历史上，由于细胞源性的生物制品存在外来的污染物或出于对用于制备产品的细胞性 质方面的考虑，引发了一些对产品质量的关切。重组DNA(rDNA)制品的质量也与细胞基质 中构建的表达载体有关：由此，人们达成共识，认为细胞基质的特性以及与之相联系的事件 将影响产品的质量和安全性，为有效地控制产品质量，需对操作细胞基质的各方面进行严格 控制。 本文件对从后生动物和微生物细胞培养物制备的制品在生物学方面产生的有关质量问 题作了补充。 1．3 范围 本指导原则涵盖了所有具备细胞库系统的细胞基质。在文件中，“细胞基质”是指微生 物细胞或来自于人或动物的细胞系，它们具有生产供人类在体内或体外使用的生物技术产品 及生物制品的全部潜能。体外诊断试剂不在此文件的范围之内。动物来源的细胞系是指所有 后生动物，包括体外无限生长的传代细胞系以及体外有限代次的二倍体细胞。微生物的来源 包括细菌、真菌、酵母和其他单细胞生物。 “生物技术产品及生物制品”是指从细胞库培养的细胞中制备的任何产品，不包括细胞 代谢物如抗生素、氨基酸、碳水化合物和其他低分子物质。用于制备基因治疗产品或疫苗的 细胞库也应该遵循本文件的原则。某些生物制品，如某些病毒疫苗，是直接从动物组织或器 官的原代细胞培养物中制备的，原代细胞不建库，因此，在本文中未提及。但适用于原代细 胞的其他要求，在本文的附录l 中作了进一步的讨论。 2．指导原则 2 ．1 细胞基质的来源1 历史和产生 2．1．1 前言 为确保制品的质量和安全性，需提供一份支持性文件，记载生产生物技术产品及生物制 品的细胞基质的历史，还应记载它们全部或部分来源于母细胞系的历史，以便将细胞基质在 研究和开发阶段所发生的事件与生产制品所用的特定细胞基质相联系来全面评估其危险性。 在开发过程中应详细记录细胞基质的操作。对细胞历史的记载仅是鉴定细胞基质的内容 之一，一般来说，对细胞历史资料的缺乏不会影响产品的批准，但会使人们更多的依赖其他 方法对细胞基质进行鉴定。 2．1．2 细胞的起源、来源和历史 应说明所用细胞基质的细胞来源(实验室制备或来源于菌种库) ，引证科学文献上的相关 参考资料。直接从实验室获得的资料是首选的，如果没有这些资料，则应利用文献。 对于人细胞系，应相应描述原供体的下述特征：组织或器官的起源、人种和地理位置、 年龄、性别和一般的生理状况。如有材料，应将供体致病因子的检查结果与健康状况或病史 一并报告。特别是人二倍体成纤维细胞，由于供体的年龄可能影响细胞系的体外寿命，应尽 可能提供。至于动物细胞系的来源，应提供物种、品系、饲养条件、组织或器官的起源、地 理位置、年龄和性别、致病因子的检查结果以及原供体的一般生理状况。 对于微生物细胞，应提供产生细胞系的物种、株和已知的遗传和表型特征。如可能，还 应提供其致病性，、毒素产物和其他生物危害方面的资料。 应记录细胞的培养历史，包括最初分离细胞的方法、细胞体外培养的方法以及建立细胞 系的方法(例如，任何物理、化学或生物学的方法，或附加的核苷序列) 。应提供所有对基因 操作和筛选的描述、细胞内源性和外源性因子的鉴别、特性和检测结果等资料。 对于来源于后生动物的传代细胞系，通常通过估计其群体的倍增数，或在规定的稀释倍 数下的传代次数或所需天数，来决定其培养周期。对于体外有限代次的二倍体细胞系，应在 整个研究、开发和生产阶段，准估计其群体倍增数。对于微生物细胞，只需记录细胞基质产 生后的传代次数。 关于细胞基质的产生，应详细研讨制备方法中接触于传染因子的步骤。应提供培养基的 组分，特别是提供关于细胞接触人或动物源的物质如血清、酶、水解产物或其他活细胞方面 的资料。该资料还应包括来源、制备和质控方法、试验结果和质量保证。还应提供这方面的 相关文献。些资料将用于详细分析外源因子来源的可能途径，并成为制品的利弊分析的一部 分。 2．1．3 细胞系的产生 对于重组产品，选择合适的母细胞系是关键的一步。母细胞系通常是未转染的受体细胞 系。建议采用经鉴定的母细胞库，但这不是必需的，特别是当多个细胞系产生于同一种母细 胞系时，采用鉴定