凋亡通路及其调控研究进展.docVIP

第22卷第3期 国外医学·生理、病理科学与临床分册 2002年6月 Foreign Medical Sciences。Section 0f Pathophysiology and Clinical Medicine (复旦大学附属华山医院消化科，上海200040) 中图分类号：R329．2；R345 文献标识码：A 文章编号：1001．1773(2002)03．0248—04 内容： 细胞凋亡存在三条通路：死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路，三条通路间是相互密切关联的，它们和p53，c-mye，Bel-2家族，smac，凋亡抑制蛋白及胞内信号转导等通路间构成一个复杂的网络对凋亡进行精细的调控。 Caspase-家族 Caspase．蛋白酶家族(即含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)，被认为是细胞凋亡的中心环节。Caspase一在细胞中以酶原(前体)方式存在，包含三个结构域：氨基端的前结构域(prodomain)及大小两个亚单位。其中前结构域长的Caspase-称上游Caspase-，如Caspase-2；前结构域短的Caspase-称下游Caspase-，或效应Caspase一，主要有Caspase-3。 凋亡信号激活上游Caspase-进而激活下游Caspase-，在凋亡执行阶段由下游Caspase一对特定的底物(多为一些关键酶)进行切割，激活核纤层蛋白、肌动蛋白等的蛋白酶及核酸内切酶等，抑制DNA修复酶从而破坏细胞骨架蛋白和核蛋白，使染色体断裂成小片断，这些不可逆转的改变导致细胞死亡。 凋亡通路 （1）、死亡受体通路 胞外的死亡信号可通过死亡受体转入胞内。 死亡受体与配体结合后使受体胞质区的“死亡区域”相互聚集，并与特异的接头蛋白(adaptor pro—tein)的“死亡区域”(与死亡受体的死亡区域类似的结构)相聚集，在接头蛋白的作用下，Caspase-8(和Caspase-10)聚集，最终形成大分子复合物凋亡酶体(apoptosome)。 （2）、线粒体通路 由仅含BH3结构域的Bcl-2家族成员Bid，Bad，Bim，Harikari，Noxa等在受到胞内的死亡信号后激活，导致后者的寡聚并插入线粒体膜，引起线粒体通透性的改变，跨膜电位丢失，释放细胞色素C和其他蛋白，而释放的细胞色素C与Apaf-1(凋亡促进因子)结合引起Apaf-1寡聚，从而募集并激活Caspase-9，由Caspase-9激活Caspase-3使细胞进入凋亡。 （3）、内质网通路 Nakagawa等b1发现Caspase-12存在于内质网，当内质网钙离子动态平衡破坏或过多蛋白积聚于内质网时可激活Caspase-12，激活的Caspasol2可进一步剪切Caspase-3而引发细胞凋亡。 凋亡通路的调节 p53基因 p53基因作为一种转录因子能促进或抑制很多与细胞周期及凋亡相关基因的表达(如p2l和Box等)，因此p53可通过直接或间接调节凋亡通路中多个关键因子调控凋亡。在对死亡受体通路和线粒体通路均有重要作用 Bel-2家族 前凋亡蛋白：Box，Bcl—XS，Bak，Bad，Bik，Bim，Bid，Hrk和Bok； 抗凋亡蛋白：Bcl-2，Bcl-XL，Mcl-1，AI／Bfl-1和Bcl-W。 前凋亡蛋白之间、抗凋亡蛋白之间及这两类蛋白之间可相互作用形成同源或异二聚体，形成一个复杂的调控网络，前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的相对比值在决定细胞生存抑或死亡中可能起关键作用。 Bcl一2家族对线粒体通路的调控 该通路的线粒体渗透性改变形成的PT孔(permeability transition pore)开放和线粒体内致凋亡的多种蛋白释放均受Bcl-2家族调控。 Bcl一2家族对内质网通路的调控 钙浓度变化在内质网通路中是很关键的凋亡信号。而Bcl一2家族除存在于线粒体膜表面外，也存在于内质网膜，能阻断多种致使内质网释放储存钙的凋亡刺激。 Bcl一2家族对死亡受体通路的调控 死亡受体通路通过Fas，TNFR激活Caspase-8直接激活Caspase-3引起凋亡，主要存在于线粒体表面的Bel-2应该对此通路无影响。但在另一些情况下Bel-2可抑制死亡受体通路诱发的凋亡。 ③、c-mye基因 c-mye基因是调控细胞增殖的重要基因，对凋亡也起重要调控作用。 A、利用反义寡核苷酸抑制T细胞杂交瘤c—myc蛋白的组成型表达，能抑制T细胞受体复合物诱导的凋亡； B、c-mye基因的过表达能激活Fas