雄激素非依赖性前列腺癌发生机制研究进展.pdfVIP

Joumal Vbl．23 2009 66 CIlinese of No．8 Andrology ·综 述- 雄激素非依赖性前列腺癌发生机制研究进展 刘 俊，，：综述 胡卫列，’ 宋 波：审校 1．解放军下尿路疾病诊治中心广州军区广州总医院泌尿外科研究所(广州 510010)； 2．第三军医大学附属西南医院泌尿外科 cancer，PCa)是男性泌尿素结合后发生构象改变，使得AR能够形成二聚体， 前列腺痛(prostate 生殖系常见的恶性肿瘤之一，在美国等西方国家， 结合于DNA的雄激素反应元件一|：，然后与共调节蛋 它已成为男性恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤，在我 白、共激活物或抑制物结合。作用于靶基因的增强 国，近年来其发病率也有显著上升趋势。早在1941 子、促进靶基凶的转录，引发一系列蛋白的表达， 年，Huggins等就发现手术去势和雌激素可延缓转移从而引起前列腺特异性抗原(prostatespecific 性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激 素去除的反应性。日前去除雄激素和(或)拮抗雄 胞凋亡等事件p1。雄激素的作用及AR的活化对于正 激素的内分泌治疗已成为前列腺癌的重要治疗手段。 常前列腺组织和前列腺癌组织的生长都是非常鼋要 然而不幸的足多数前列腺癌患者经过12～18个月的内 的。PCa的内分泌治疗，正是通过减少雄激素的产 分泌治疗后，会变得对内分泌治疗不再敏感，即由 生、拮抗雄激素的作用来抑制AR信号通路的活化， 雄激素依赖性前列腺癌(androgendependentpros． 从而达到抑制前列腺痛生长、促进凋亡的日的。目 讹c锄cer，ADPC)进展为雄激素非依赖性前列腺癌…前认为，尽管内分泌治疗使得血循环中的雄激素已 cancer，AIPC)。 极大地减少，然而AlPC的发生仍与PCa细胞内AR (androgenindependentprostate 日前关于AIPC的定义一般认为应同时具备以下 信号通路的活化有重要关系。 (1)一(4)点：(1)血清睾酮达去势水平((一)PCa细胞对雄激素敏感性增高 内分泌治疗首先可能导致P《=a细胞AR表达增高。 50ng／d1)；(2)间隔2周连续3次PSA升高；(3) 抗雄激素撤退治疗4周以上；(4)二线内分泌治疗 在大约30％的AⅡ】C中发现有AR表达的增高，但在去 期问PSA进展：(5)骨或软组织转移病变有进展¨1。势前这些患者没有发现有AR表达增高的现象”。1， 对于船C还无有效的治疗办法，凶此PCa患者一旦 AIPC中AR的表达增高，同时伴随着细胞增殖相关蛋 进展为AIPC，其预后都很差。如果能够阻止或延缓 白KI．67表达增高”’。去除雄激素治疗，使得血液循 前列腺癌向雄激素非依赖进展，对于前列腺癌的治 环中只有极少量的雄激素，然而由于前列腺癌细胞的 疗将是非常有意义的事情，正因如此，探究AIPC的 AR大量扩增，这些极少量的雄激素，也足以维持AR 发生机制也就成为当前研究的热点。雄激素及雄激 信号的活化，从而促进前列腺癌的生长。其次， 素受体信号通路对于AIPC的生长有无作用?这些AIPC的发生可能与AR对雄激素敏感性的增加有关。 AIPC细胞来自何处?AIPC的发生涉及哪些基因的变 化及信号通路的异常?本综述将试图通过回答上述问 后，AR表达增高、稳定性增加，且表达更集中于细 题来探讨近年来AIPC发生机制的研究进展。 胞核中，肿瘤细胞对于DHT的促生长刺激作用更加 敏感…。再次，PCa细胞中AR共激活物的表达增高 一、雄激素受体(androgenreceptor，AR) 信号通路的活化