阿糖胞苷代谢酶的表达及三磷酸阿糖胞苷含量与临床疗效的关系.pdfVIP

上海 医学 20I(1年第 33卷第 4期 。综 述 。 阿糖胞苷代谢酶的表达及三磷酸阿糖胞苷 含量与临床疗效的关系 蔡佳翌 陈芳源 阿糖胞苷 (AraC)是 目前治疗急性髓系白血病 达在淋 巴组织 中，尤其是在胸腺及 T淋 巴细胞 白 (AML)最有效 的化疗药物之一 ，也可应用于实体 血病 中的活性最高。 肿瘤的治疗。初发的 AMI患者通常应用联合化 DCK是脱氧核 苷酸生物 合成补救 途径 中的 疗方案 即AraC加蒽环类抗生素 (如柔红霉素或去 关键酶 ，在维持正常的脱氧核苷库方面起着重要 甲氧柔 红霉素)，其缓解率可达 50 ～8O 。但 的生理学作用。DCK显示 出广泛 的底物特异性， AraC耐药仍是治疗 中的一大问题 ，可能 的耐药机 除了 自然产生 的dAdo、dGuo、dCyd外，还能使包 制是多方面的，而最有可能的原因与 AraC的细胞 括 AraC、CNDAC在 内的许 多核苷类似物抗肿瘤 内代谢酶密切相关 。现就 AraC代谢途径 中的 3 药物磷酸化 ，这些药 物只有在磷酸化后才 能被活 个关键酶基 因 的表达 及三磷酸 AraC(Ara—CTP) 化 ，发挥细胞毒性作用。 的含量与临床疗效之间的关系综述如下 。 lI2 CDA 的结构、基 因定位 和生物 学作 用 编 码 CDA 的基 因定位于 1p36．2-p35，由4个外显子 1 AraC代谢途径及相关代谢酶 及一些可变剪接信号组成。CDA 的表达在不 同 AraC经细胞膜上 的人类平衡 型核苷转 运体 组织或 种群 之 间 的差 异很 大 ，人类 的肝 细胞 中 (human equilibrative nucleoside transporter， CDA的活性较高。 hENT)进入细胞 内，在脱氧胞苷激酶 (DCK)的催 CDA是涉及嘧啶代谢途径 的代谢酶 ，催化胞 化下形成一磷酸 AraC(Ara—CMP)，再磷 酸化形成 嘧啶和脱氧胞嘧啶水解脱氨转化为相对应 的尿嘧 具有生物活性的代谢产物 AraCTP，后者与 内源 啶和脱氧尿嘧啶。在一些抗肿瘤 的胞嘧啶核苷酸 性 的dCTP产生酶的竞争性作用，抑制 DNA 聚合 衍生物的代谢过程 中起重要作用 ，可 以使上述抗 酶，影响 DNA合成从而发挥细胞毒作用 。细胞 内 肿瘤药物失活。 的AraC又在 胞苷 脱 氨酶 (cytidinedeaminase， 1．3 hENT 的结构 、基因定位及 生物学作用 已 CDA)的催 化 下水解 脱 氨 转化 为失 活 形 式—— 证实 ，hENT有 4种亚型 (hENTl～4)，由 solute AraU。其中DCK是 AraC活化过程 中的限速酶。 carrierfamily29(SLC29)编码[，SIC29A1—4分 1．1 DCK 的结构、基 因定位和生物 学作用 编 别定位 于 6p21．1一p21．2、l1q13、10q22．1、7p22。 码 DCK基因位于4ql3．3，含有 7个外显子 。DCK hENT1～2由456个氨基酸残基组成，相对分子 基 因表达 的增 强子 含有 一些 与转 录 因子 (SP1， 质量为 50200。它的 N端位于细胞 内(含有 12个 E2F)结合的位点。DCK是胞质蛋 白，但过表达时 氨基酸 )，C端 位 于细 胞 外 (含 有 4个 氨 基 酸)。 则主要定位于细胞核 内。Hubeek等口研究发现， hENT1与 hENT2有 5O 的氨基酸序列相 同，有 在一些 DCK高表 达的 AML和急性 淋